径向胶质细胞是人脑发育中至关重要的前体细胞，它们大量生成构成大脑皮层的神经元和支持细胞。大脑皮层是负责思维、记忆和语言等高级认知功能的脑区。与其它物种相比，人脑皮层异常巨大的扩张，很大程度上归因于径向胶质细胞的贡献。尽管大多数径向胶质细胞在出生前消失，但类似细胞有时会在脑癌中再次出现，其原因科学家们仍在深入探究。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫格芬医学院生物化学助理教授Aparna Bhaduri表示：“径向胶质细胞是迄今为止最酷的细胞。它们是塑造人类特性的关键所在。但它们也处于许多神经发育和神经精神疾病以及癌症的核心——因此，理解它们如何做出细胞命运决定，是理解这些疾病如何产生的途径之一。”

近期发表在《细胞》（Cell）和《科学》（Science）杂志上的两项开创性研究，为我们提供了更深入的视角，揭示了径向胶质细胞如何做出这些发育选择。Bhaduri教授及其同事发现，这些细胞对两种截然不同的信息做出响应：一是它们处理营养物质的方式，二是来自发育中大脑另一部分的直接物理信号。这些发现共同为理解人脑皮层如何产生其惊人多样性的细胞类型提供了新见解。

代谢在脑干细胞定向中发挥积极作用

在《细胞》杂志发表的研究中，研究人员构建了发育中人脑皮层代谢的详细图谱。该项目由Bhaduri实验室和Heather Christofk实验室合作完成，并由共同第一作者Jessenya Mil和Jose Soto主导。

为了创建这一代谢图谱，研究团队分析了捐赠的人体组织以及由干细胞培养的脑类器官。他们的结果指向了一个出人意料的结论：代谢不仅仅是在背景中支持大脑发育，它还能积极影响所产生的细胞类型。

研究人员发现，径向胶质细胞高度依赖于磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway），这是一种利用葡萄糖制造快速分裂细胞所需物质的代谢过程。

当科学家降低可用葡萄糖的量或干扰这一代谢途径时，干细胞改变了它们的产物。它们开始生成更多的抑制性神经元和通常在发育后期才出现的其他细胞类型。

Bhaduri教授（同时也是UCLA布罗德干细胞研究中心和UCLA健康乔森综合癌症中心的成员）指出：“令人惊讶的是，代谢并非仅仅在背景中被动发生。它确实可以控制干细胞如何做出决定。”

这些结果有助于科学家们研究母体营养、代谢紊乱以及其他环境影响如何作用于发育中的大脑。这份代谢图谱也为研究人脑发育过程中代谢的研究人员提供了迄今为止最详细的资源之一。

丘脑信号在早期发挥关键作用

第二项发表在《科学》杂志上的研究，由第一作者Claudia Nguyen主导，考察了完全不同的发育信息来源。这次，研究人员将焦点放在了来自丘脑的信号上。丘脑是位于大脑深处的一个结构，负责在整个神经系统中传递信息。

科学家们多年来已知，丘脑中的神经元会向皮层发出长长的投射。这些线状纤维最终与特定的皮层神经元形成连接。然而，解剖学研究表明，在人类中，这些投射在最终连接建立之前很久就已到达皮层。

这引发了一个重要问题：为什么这些纤维会如此早地到达？

利用人类干细胞衍生的脑“类器官组装体（assembloids）”，UCLA的研究人员找到了部分答案。在大脑仍在发育时，丘脑投射会物理性地接触径向胶质细胞。

这种接触改变了干细胞的行为。它促使它们产生更多的兴奋性神经元，这是皮层中主要的信号传递神经元。这种效应对于上层神经元尤其强烈，而上层神经元在人脑中得到了显著扩张。

Bhaduri教授表示：“我们已经知道这些投射会影响皮层的发育。我们具体发现的是，这种影响是通过投射与径向胶质细胞之间的实际物理连接实现的——这是一个以前从未被识别的接触点，而且很可能在啮齿动物中不存在。”

与自闭症相关的基因NRXN1浮出水面

研究人员将这种物理相互作用与NRXN1基因联系起来。NRXN1基因已知有助于神经元彼此形成连接。此前，NRXN1基因的突变已被证实与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）相关。

为了探究其作用，研究团队利用携带NRXN1突变的患者来源细胞构建了类器官组装体。在这些模型中，改变后的丘脑信号与未受影响细胞产生的信号表现出差异。

这些变化改变了干细胞数量与它们所生成神经元数量之间的平衡。这一结果为研究人员提供了一种可能的方式，来探究大脑早期发育中的扰动如何影响皮层的形成。

发育中的大脑处于持续的交流之中

尽管这两项研究侧重于非常不同的机制，但它们都指向了相同的更广泛理念。一项研究了代谢，另一项探索了神经连接，但两者都表明径向胶质细胞并非孤立地做出决定。它们的行为持续受到周围环境信号的影响。

这些研究也展示了类器官技术如何极大地改变了人脑发育的研究。大约十年前，科学家们几乎没有实际方法直接研究人类特有的神经干细胞如何行为。

如今，脑类器官及相关模型使研究人员能够在实验室中重现人脑发育的重要特征。这些系统也使得测试仅通过动物模型无法解决的问题成为可能。

Bhaduri教授希望这些发现能鼓励科学家们将代谢和物理细胞连接视为发育的积极驱动因素，而非背景过程。

她总结道：“最终，这些研究让我们得以一窥这些细胞如何做出决定。理解这些决定是理解正常大脑发育、疾病易感性以及潜在地，类似干细胞程序如何在脑癌中运作的第一步。”