全球人口正在加速老龄化。联合国报告预测，到2050年，全球85岁以上人口数量将翻三倍。然而，寿命的延长并不等同于健康寿命（即健康生活的年限）的延长。索尔克研究所的科学家们正致力于通过基础研究，探索驱动与年龄相关功能障碍的细胞机制，以期延长人类的健康寿命。

在理解细胞衰老的最新研究中，科学家们关注了两种在衰老细胞中普遍存在的生物学过程：一是细胞衰老（senescence），即细胞停止分裂但并未死亡；二是铁死亡（ferroptosis），即细胞失去调节脂肪的能力并最终死亡。索尔克团队在对人肺细胞进行研究时发现，酸性神经酰胺酶（acid ceramidase, AC）水平的升高使衰老细胞对铁死亡变得更加敏感，并且这种脆弱性还可以传递给邻近的健康细胞。

值得注意的是，针对酸性神经酰胺酶的实验性药物已在其他治疗领域有所开发，这表明AC是一个可行的药物靶点，为未来延长健康寿命的创新疗法指明了方向。这项研究成果已于2026年7月10日发表在《细胞死亡与疾病》（Cell Death and Disease）期刊上。

索尔克研究所研究教授、资深及共同通讯作者帕姆·马赫（Pam Maher）博士指出：“衰老细胞与许多年龄相关疾病密切相关，包括关节炎、伤口愈合不良以及阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病。我们的发现是支持健康老龄化这一公共卫生努力的一个重要里程碑，因为我们现在有了一个新的靶点，可以开发出适用于多种疾病和病症的新疗法。”

什么是铁死亡和细胞衰老？

马赫博士是铁死亡领域的权威，她于2001年发现了这一细胞通路并将其命名（最初为“氧化应激性死亡”）。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡途径，其特征是脂质过氧化物（lipid peroxides）的积累对细胞产生毒性。健康细胞通过谷胱甘肽（一种抗氧化剂）的帮助，将脂质过氧化物维持在稳定水平，从而避免铁死亡的发生。

近期研究，包括马赫实验室的另一项最新研究，已证实铁死亡与阿尔茨海默病和帕金森病之间存在关联。在他们最近发表于《细胞死亡发现》（Cell Death Discovery）的论文中，马赫实验室发现，神经元长期暴露于过量铁元素会使其韧性随时间减弱，并更容易发生神经退行性变。这项研究进一步强化了铁死亡与神经退行性疾病之间的联系，使得靶向该通路成为治疗年龄相关疾病的一个有前景的策略，与日益受到关注的细胞衰老领域并驾齐驱。

细胞衰老是一种生物学过程，指细胞并未完全死亡，但也并非完全存活。这些常被称为“僵尸细胞”的衰老细胞是衰老的标志之一。尽管有时它们无害，但在其他情况下，它们会向周围组织释放有害因子，促进疾病或病症（包括癌症）的发展。

铁死亡和细胞衰老在衰老过程中是否存在联系？

鉴于铁死亡和细胞衰老已被独立地与年龄相关的功能障碍联系起来，并且两者都已成为年龄相关疾病的有前景的治疗靶点，索尔克团队想知道这两种细胞过程之间是否存在重叠。

为了找到答案，研究人员在实验室中培养了衰老的人肺细胞。随后，他们诱导这些衰老细胞发生铁死亡，结果发现它们对这种细胞死亡通路远比年轻健康的细胞敏感。这种敏感性始于衰老细胞中酸性神经酰胺酶（一种能加速细胞内化学反应的蛋白质）水平的逐渐升高。

在发现过量的酸性神经酰胺酶驱动细胞对铁死亡的敏感性后，研究人员从衰老和非衰老细胞中移除了这种酶，以观察其缺失是否会使细胞对诱导的铁死亡更具抵抗力。结果证实了这一点。从细胞中移除酸性神经酰胺酶保护了年轻和衰老细胞免受铁死亡的侵害。

马赫实验室的博士后研究员、第一作者大卫·索里亚诺-卡斯特尔（David Soriano-Castell）博士解释说：“这是一个全新的通路，它独立于通常与铁死亡诱导的细胞死亡相关的机制，因为它不涉及铁或谷胱甘肽水平的任何变化，而是通过调节脂质代谢发挥作用。”

索尔克团队还观察到另一个现象：脆弱的衰老细胞能够将其脆弱性传递给邻近的细胞。这有助于解释为什么少量衰老细胞会随着时间的推移增多，最终影响更大范围的组织。

索里亚诺-卡斯特尔进一步阐述：“我们揭示了铁死亡与细胞衰老之间新的机制联系。这为我们提供了一个明确的靶点，可以‘一石二鸟’，既能清除衰老细胞，又能更长时间地保持邻近细胞的健康。”

这项发现如何促进健康衰老？

与索尔克研究所的这项研究无关，科学家们已经开发出靶向酸性神经酰胺酶的药物，用于治疗该酶在其他疾病中也发挥作用的病症。索尔克团队的发现为这些现有药物带来了新的潜在应用场景，而它们已处于开发阶段的事实，也为靶向该酶的药物设计提供了有力的概念验证。

索里亚诺-卡斯特尔表示：“这仅仅是个开始。下一步是找到更完整的通路，并将其转化到动物和组织模型中，然后进行我们自己的临床试验，等等。但重要的是，酸性神经酰胺酶是可靶向的，其他实验室已经启动了这项工作——未来，我们有望在此基础上继续发展。”

马赫补充道：“我们对铁死亡了解得越多，健康衰老创新的可能性就越多。这是一个研究衰老、韧性和长寿的激动人心的时代，我期待着继续看到铁死亡如何成为一个有用的靶点。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, AG069206, AG095974）和邦迪基金会（Bundy Foundation）的资助。除了帕姆·马赫和大卫·索里亚诺-卡斯特尔，其他作者还包括索尔克研究所的玛丽·古容（Marie Goujon）、纳瓦布·约翰·达尔（Nawab John Dar）和安东尼奥·库赖斯（Antonio Currais）。