剑桥科学家揭示GIPR药物减重之谜：靶向特定脑回路提升肥胖疗效

全球超过十亿人正遭受肥胖症的困扰，这显著增加了2型糖尿病、心血管疾病和癌症等多种疾病的风险。尽管通过饮食和运动减重是基础，但其挑战性不言而喻。近年来，新一代减重药物的问世为肥胖治疗带来了曙光，这些药物通过靶向大脑中的特定受体来抑制食欲、减轻体重并帮助控制血糖水平。

其中，一些药物如Wegovy和Ozempic，通过激活胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）发挥作用。而另一些减重药物则同时作用于GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）。令人费解的是，在这些双靶点药物中，有些（如Mounjaro和Zepbound）是GIPR激动剂（激活GIPR），而另一些（如MariTide）却是GIPR拮抗剂（阻断GIPR），但它们都能实现减重效果。这种看似矛盾的现象一直困扰着科学家们。

近日，发表于《自然-代谢》（Nature Metabolism）的一项由剑桥大学代谢科学研究所研究人员完成的小鼠研究，成功解开了这一谜团。研究发现，GIPR激动剂和拮抗剂之所以能殊途同归地促进体重减轻，关键在于它们在大脑中作用的区域不同。更重要的是，这些发现揭示了GIPR药物与GLP-1R激动剂联用时，能够显著增强减重效果的机制。

解剖学分离：GIPR药物作用于不同脑区

为了精确解析GIPR药物的作用机制，研究团队利用基因工程技术构建了多种小鼠模型。他们选择性地从大脑不同区域敲除了GIPR：一组小鼠在脑干（大脑底部，脊髓上方，参与食欲和恶心调节的区域）缺乏GIPR；另一组小鼠在下丘脑（控制饥饿和体重的关键中枢）缺乏GIPR；第三组为正常的未修饰对照组小鼠。

随后，研究人员对这些小鼠施用了GIPR激动剂（激活受体）、GIPR拮抗剂（阻断受体）以及GLP-1药物的各种组合，并详细测量了它们的食物摄入量、体重、脂肪量、血糖控制情况以及脑部活动。

通过比较正常小鼠与不同脑区GIPR缺失小鼠的反应，研究团队取得了突破性发现：

• GIPR激动剂：通过直接刺激脑干中的GIPR，有效抑制食欲并减轻体重。
• GIPR拮抗剂：则通过作用于下丘脑中的GIPR来促进体重减轻。其机制是解除下丘脑对脑干饱腹信号处理能力的抑制性“刹车”，从而使脑干对饱腹信号的敏感性大大提高。换言之，下丘脑GIPR信号通路就像一个中央“看门人”，它对脑干的饱腹中枢施加天然的“制动”，限制了脑干响应代谢输入的能力。阻断下丘脑GIPR则能释放这一“刹车”，使脑干回路对GLP-1或胰淀素药物触发的饱腹信号反应更为灵敏。

协同增效：提升现有及新兴减肥疗法效果

这项研究进一步指出，解除下丘脑的GIPR“刹车”机制，能使大脑对多种诱导饱腹感的药物类别变得更加敏感。这意味着GIPR拮抗剂能够显著增强GLP-1受体激动剂（如Wegovy）和新兴胰淀素受体激动剂（如Cagrilintide）的减重效果。

这些发现为临床管线中的药物提供了坚实的机制支持。例如，目前处于三期临床试验阶段的MariTide，它结合了GIPR拮抗作用和GLP-1受体激动作用，其显著疗效的原理得到了清晰解释。同样，替西帕肽（Mounjaro/Zepbound）作为GIPR激动剂/GLP-1激动剂，其作用机制也与本研究中GIPR激动剂靶向脑干的发现相吻合。更重要的是，这项研究为将GIPR阻断与新兴的多肠促胰岛素候选药物（如CagriSema）相结合，设计出更优的组合疗法提供了合理的框架。

该研究的第一作者、剑桥大学代谢科学研究所的Jo Lewis博士表示：“理解这些药物作用于哪些脑回路以及它们如何发挥作用，将有助于我们设计出更有效的药物，实现更大的减重效果，同时减少副作用，并可能与其他肥胖药物联合使用，产生更显著的协同效应。”

Lewis博士强调：“我们的工作也进一步强化了大脑在肥胖治疗中的核心地位。肥胖药物并非简单地作用于肠道或胰腺，而是对调节食欲和食物摄入的特定、可识别的脑回路产生重要影响。”

这项研究得到了英国医学研究理事会（Medical Research Council）和维康基金会（Wellcome）的资助。