一个数十年来专注于基础发现科学的研究机构——艾伦研究所，近日宣布启动一项聚焦人类大脑健康的新项目。该项目名为“脑健康加速器”，旨在为五种神经退行性疾病开发基因药物：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、路易体痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。项目执行主任Ed Lein表示，其目标是在五年内至少对其中一种疾病进行人体试验。

这项为期14年、耗资4亿美元的项目，将充分利用艾伦研究所此前开发的工具和技术，包括人类大脑的单细胞图谱以及旨在将基因疗法递送至特定细胞类型的病毒载体。据艾伦研究所新闻代表透露，项目资金一半来自艾伦研究所，另一半来自贝佐斯家族、亚马逊云服务、美国国立卫生研究院和非营利组织EverythingALS的贡献。

研究团队计划利用单细胞转录组学来理解每种疾病的基础生物学，包括其进展过程以及受影响的细胞类型和回路，然后开发能够抵消这些变化的基因药物。纽约基因组中心科学主任兼首席执行官Bing Ren表示，鉴于美国国立卫生研究院近期资金放缓，这一努力的时机“再好不过了”。

单细胞RNA表达分析为疾病研究提供了全新见解。例如，2025年一项研究报告指出，在亨廷顿病中，神经元携带DNA三联体CAG的重复序列，但直到重复次数超过150次时才会受到损害。这一发现“彻底改变了人们对亨廷顿病的看法”，前美国国家神经疾病与卒中研究所主任Walter Koroshetz评论道。这种模式在批量测序方法中无法被察觉，因为神经元在达到150次重复后会迅速死亡，只有逐细胞观察才能发现。此外，在阿尔茨海默病中，Lein及其同事2024年发表的单细胞图谱项目显示，一种抑制性神经元亚型是最先死亡的。

加州大学戴维斯分校神经学杰出教授John Morrison指出，科学家们未能开发出有效的神经退行性疾病治疗方法，部分原因在于啮齿动物模型中的观察结果并不总能转化到人类身上。“这个项目所做的一切都将立足于人类大脑和人类大脑健康，我认为这是非常非常明智的一步。”Lein表示：“现在已经到了人类研究不必次于模型系统研究的阶段。我们可以直接进行人类研究，获得人类大脑实际结构以及疾病过程中真实情况的‘地面真相’。”

区分不同细胞类型的基因表达和调控差异，也为靶向特定细胞提供了机会。Lein解释说，在基因疗法的表达盒中添加增强子，可以确保治疗仅递送至需要它的细胞，从而提高效力并减少脱靶效应。这种方法在针对Dravet综合征的实验性基因疗法中已被证明有效，该疗法仅向中间神经元提供钠通道基因SCN1A的替代拷贝。接受治疗的Dravet模型小鼠癫痫发作次数减少，过早死亡的小鼠数量也更少。

然而，用于递送基因疗法的病毒载体技术仍在完善中。所需的高病毒载量可能导致肝毒性、不良免疫反应甚至死亡；去年，一名儿童在接受罕见病基因疗法后死亡。研究人员还面临开发能够安全地从血液进入大脑的病毒载体的挑战。Lein表示，一种解决方法是直接将疗法注射到受影响的大脑区域，但对于需要覆盖整个大脑的治疗，这种方法效果有限。“如果能取得突破性进展，真正克服这些障碍，我们将立即采用，”Lein说，“我们的技术适用于任何病毒系统。”

该项目旨在成为众多机构之间的大型合作项目。“这些工作非常复杂，问题太大，一个地方无法解决。”Lein补充道，合作对于治疗开发部分尤其重要，因为艾伦研究所从未进行过临床试验。虽然该项目目前专注于五种神经退行性疾病，但团队未来可能会扩展到包括癫痫、神经发育和神经精神疾病。“我们将看看项目的发展方向以及我们能在哪里产生最大的影响。”