阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的病理进程中，脑内慢性炎症扮演着关键角色。然而，驱动这一炎症反应的分子开关一直未被完全阐明。近日，美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的研究团队在《Cell Chemical Biology》上发表了一项突破性研究，揭示了STING蛋白的一种化学修饰如何成为点燃脑部炎症风暴的“开关”。

STING蛋白的异常激活：从免疫卫士到炎症推手

STING（干扰素基因刺激因子）是人体先天免疫系统中的关键蛋白，负责识别胞质DNA并启动抗病毒和抗肿瘤免疫应答。然而，在阿尔茨海默病中，STING的功能发生了病理性转变。研究团队发现，在AD患者脑组织、人类干细胞来源的脑免疫细胞以及AD小鼠模型中，STING蛋白上发生了一种名为S-亚硝基化（S-nitrosylation, SNO）的化学修饰。这一修饰过程涉及一氧化氮（NO）相关分子与STING蛋白上特定半胱氨酸残基的结合，导致STING蛋白构象改变，形成更大的蛋白复合物，从而异常激活下游炎症信号通路。

精准定位：半胱氨酸148是关键节点

通过质谱分析，研究团队精确锁定了S-亚硝基化修饰发生的位点——STING蛋白的第148位半胱氨酸（Cys148）。当Cys148被S-亚硝基化后，STING蛋白的活性被过度放大，驱动脑内免疫细胞（如小胶质细胞）释放大量炎症因子，形成有害的神经炎症微环境。值得注意的是，AD相关的病理蛋白聚集体，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和α-突触核蛋白，均可触发STING的S-亚硝基化。这意味着，疾病进程中可能形成一个自我放大的恶性循环：蛋白聚集体和衰老/环境因素引发炎症，炎症产生一氧化氮，一氧化氮进一步促进STING的S-亚硝基化，从而加剧炎症。

阻断开关：减轻炎症并保护突触

为了验证这一机制的治疗潜力，研究人员构建了缺失Cys148位点的突变型STING蛋白。在AD小鼠模型中表达该突变蛋白后，脑内免疫细胞的炎症水平显著降低。更为关键的是，神经元的突触连接得到了有效保护。突触的丧失是阿尔茨海默病患者认知功能下降的直接神经基础，因此这一发现具有重要的临床转化意义。

精准治疗新策略：保留免疫，消除病理

“这一靶点的独特优势在于，我们能够抑制STING的病理性过度激活，而无需完全关闭其正常的免疫防御功能。”该研究的资深作者、斯克里普斯研究所的Stuart Lipton博士解释道，“当靶向Cys148时，我们并未阻断整个STING分子，只是阻止了它的过度激活。这意味着患者仍能保留抵抗感染的能力。”目前，研究团队正在开发能够特异性阻断Cys148位点的小分子化合物，并计划在未来的临床前研究中对其进行评估。