一项发表于《科学》（Science）杂志的突破性研究深入探讨了衰老如何扰乱细胞内的“蛋白质稳态”（proteostasis）——一个负责蛋白质正确构建、维护和清除的关键系统。研究指出，当蛋白质稳态失衡时，受损蛋白质会积聚形成有害团块，从而干扰正常的脑功能。研究人员表示，这些发现为解释衰老大脑为何日益易受疾病和认知能力下降影响，提供了迄今为止最清晰的分子机制之一。

斯坦福大学人文与科学学院唐纳德·肯尼迪讲席教授、该研究的通讯作者朱迪思·弗莱德曼（Judith Frydman）指出：“我们知道许多生理过程会随着衰老而变得功能失调，但我们对衰老背后的基本分子原理知之甚少。我们的新研究开始为衰老过程中普遍存在的现象——蛋白质聚集增加和蛋白质制造过程功能障碍——提供机械性解释。”

短寿鱼类揭示衰老奥秘

为了探究衰老大脑中发生的变化，研究团队将目光投向了非洲青鳉鱼（Nothobranchius furzeri）。这种色彩鲜艳的鱼类原产于非洲大草原的季节性淡水池塘，其寿命极短，且能迅速发展出许多与年龄相关的问题，使其成为理想的衰老研究模型。由于小鼠和其他哺乳动物的衰老速度较慢，研究衰老生物学原因可能需要数年时间，而非洲青鳉鱼则允许科学家在更短的时间内观察到相同的过程。

研究团队比较了幼年、成年和老年非洲青鳉鱼，详细检查了脑细胞内蛋白质生产的多个方面。他们测量了氨基酸水平、转运RNA（tRNA）、信使RNA（mRNA）、蛋白质以及参与细胞蛋白质制造的其他组分。

蛋白质生产如何开始瓦解

蛋白质稳态依赖于蛋白质合成与受损蛋白质清除之间的精细平衡。它还有助于防止蛋白质错误折叠并聚集成有毒的团块。这些蛋白质团块与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病密切相关。

弗莱德曼实验室多年来一直在酵母和线虫等简单生物中研究细胞如何维持蛋白质稳态。此次的新发现表明，类似的衰老机制也存在于非洲青鳉鱼和人类等更复杂的脊椎动物中。

弗莱德曼教授表示：“随着衰老，问题神秘地出现在多个层面——从分子机制、细胞到器官层面——但一个共同点是所有这些过程都由蛋白质介导。这项研究证实，在衰老过程中，制造蛋白质的核心机器开始出现质量问题。”

研究人员将问题追溯到蛋白质合成的一个特定阶段，即翻译延伸（translation elongation）。在此过程中，核糖体沿着mRNA链移动，通过逐个添加氨基酸来组装蛋白质。在老年非洲青鳉鱼的大脑中，核糖体频繁地停滞或相互碰撞。这些分子层面的“交通堵塞”降低了健康蛋白质的生产，并增加了蛋白质聚集。

该论文的共同第一作者、弗莱德曼实验室的博士后研究员（现为石溪大学助理教授）李在浩（Jae Ho Lee）表示：“我们的结果表明，核糖体沿mRNA移动速度的变化可能对蛋白质稳态产生深远影响——并强调了在衰老背景下，不同mRNA‘受调控’的翻译延伸速度的本质重要性。”

解开另一个衰老谜团

这一发现还有助于解释衰老的另一个令人困惑的标志——“蛋白质-转录本解耦”（protein-transcript decoupling）。在衰老生物体中，mRNA水平的变化常常不再与蛋白质水平的变化相匹配，尽管mRNA携带着构建蛋白质所需的指令。斯坦福大学团队发现，衰老相关的蛋白质合成中断，特别是涉及核糖体的中断，可以解释这种脱节现象的发生。

许多受这些故障影响的蛋白质都参与维持基因组稳定性和细胞完整性。随着这些系统的减弱，更广泛的衰老相关功能障碍便会随之而来。

弗莱德曼教授说：“证明蛋白质生产过程随着衰老而失去保真度，为所有这些其他过程为何随着年龄增长而开始出现故障提供了一种潜在的合理解释。当然，解决问题的关键在于理解它为何出错。否则，你只是在黑暗中摸索。”

阿尔茨海默病和认知衰退的潜在新靶点

研究人员现在计划调查核糖体功能障碍是否直接导致人类神经退行性疾病，以及旨在改善蛋白质生产的疗法是否能帮助保护衰老的大脑。他们特别感兴趣的是，提高翻译效率或改善核糖体质量控制是否能恢复脑细胞中更健康的蛋白质平衡，并可能减缓认知衰退。

李在浩表示：“这项工作为蛋白质生物合成、功能和稳态提供了新的见解，同时也为衰老相关疾病的干预提供了新的潜在靶点。”

该团队还在研究这些分子过程如何影响多种物种的寿命和认知衰老。