一项突破性研究揭示，科学家们成功开发出一种实验性分子OLE，该分子能够有效恢复大脑免疫细胞对抗阿尔茨海默病（AD）的天然防御能力，从而显著减少有毒斑块的积累，并在动物模型中展现出改善记忆的潜力。

这项令人振奋的发现发表在国际知名期刊《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）上。研究团队发现，OLE分子能够帮助大脑中的免疫细胞——小胶质细胞（microglia）重新发挥其关键作用，有效清除与阿尔茨海默病相关的有毒蛋白质沉积物，即β-淀粉样蛋白斑块。

该研究由西班牙神经科学研究所（IN，西班牙国家研究委员会CSIC与埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学UMH的联合中心）的José Vicente Sánchez Mut教授，与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Johannes Gräff教授合作领导完成。

阿尔茨海默病的一个核心病理特征是β-淀粉样蛋白斑块在大脑中的异常积累。正常情况下，小胶质细胞作为大脑的“清道夫”，负责清除这些有害的蛋白质沉积。然而，随着阿尔茨海默病的进展，小胶质细胞的功能会逐渐受损，失去其保护大脑的能力，导致斑块不断积聚，并对周围的神经元造成损害。

研究人员发现，源自PM20D1基因的OLE分子，能够将这些失活的免疫细胞重新引导至一种更具保护性的状态。经过OLE处理后，小胶质细胞不再功能失调，而是积极地向β-淀粉样蛋白斑块移动并将其包围，形成一道有效的保护屏障，从而限制了斑块与神经元的接触。这一机制不仅显著减小了斑块的体积，也降低了它们对脑组织的有害影响。

Sánchez Mut教授阐释道：“我们最重要的发现之一是，我们鉴定出了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子。在阿尔茨海默病中，这些细胞会逐渐受损。我们的研究结果表明，这一过程是可逆的，这为对抗该疾病提供了新的治疗和研究途径。”Sánchez Mut教授目前领导IN CSIC-UMH的衰老与阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室。

为了全面评估OLE分子的效果，研究团队在多种实验模型中进行了测试。

最初的实验是在转基因秀丽隐杆线虫（C. elegans）中进行的，这些线虫被基因改造以产生β-淀粉样蛋白，这使得研究人员能够快速观察蛋白质的毒性效应。结果显示，经过OLE处理的线虫体内的蛋白质聚集物显著减少，并且运动能力得到改善，这表明OLE分子有效减轻了疾病相关的损害。

随后，研究人员对阿尔茨海默病小鼠模型进行了为期三个月的OLE治疗。治疗结束后，这些小鼠在记忆测试中的表现显著提升，并且大脑中的β-淀粉样蛋白斑块数量也明显减少。

为了深入理解OLE分子的作用机制，研究人员进一步分析了大脑中数千个单个细胞的活动情况。

他们的单细胞分析结果揭示，小胶质细胞是对OLE治疗反应最强的细胞类型。接受OLE治疗后，这些免疫细胞激活了与清除β-淀粉样蛋白相关的信号通路，并重新获得了向斑块迁移并将其包围的能力。

该研究的第一作者Victoria Pozzi指出：“单细胞分析使我们能够确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞。在此基础上，我们观察到该化合物帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动，并更好地控制与疾病相关的损害。”

额外的实验室实验进一步支持了这些发现。在细胞培养实验中，经过OLE处理的小胶质细胞在向β-淀粉样蛋白沉积物移动和促进其清除方面表现出更高的效率。在另一项暴露于阿尔茨海默病样应激的神经元细胞培养实验中，OLE治疗也增加了神经元的存活率，这表明该分子可能还具有直接保护神经细胞的作用。

研究人员表示，这些发现凸显了OLE分子作为未来阿尔茨海默病疗法基础的巨大潜力。目前，这项工作已获得两项欧洲专利的保护，其中一项由CSIC拥有，充分体现了其潜在的转化和治疗价值。