癌症治疗的重心正日益从肿瘤的形成部位转向驱动其发展的基因缺陷。近期，宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员取得了一项突破性发现：一个通常负责修复DNA的基因，当其过量表达时，可能展现出“黑暗面”，为当前仅限于BRCA突变癌症患者的靶向疗法拓宽应用前景。

这个名为EXO1的基因，在正常情况下通过修复受损DNA来维持基因组的稳定性。然而，研究团队发现，当癌细胞产生过多的EXO1蛋白时，它非但不能保护DNA，反而开始对其造成损伤，从而产生了与BRCA相关肿瘤中观察到的高度相似的脆弱性。

根据发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究，EXO1在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌中存在过表达，同时在黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌以及肝脏、胆囊和胆管中发生的肝胆癌中也普遍存在。

研究人员发现，EXO1水平升高的肿瘤与携带BRCA突变的癌症（这些突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌密切相关）具有重要的共同特征。即使没有BRCA突变，这些肿瘤的行为模式，包括对化疗和其他治疗的反应，都与BRCA突变型癌症惊人地相似。研究团队指出，这种关联此前从未被证实。

“EXO1不能预测癌症风险，但它有可能作为一种生物标志物，帮助预测哪些患者更有可能对某些化疗方案产生反应，从而实现更个性化的治疗，”该研究的资深作者、分子与精准医学教授乔治-卢西安·莫尔多万（George-Lucian Moldovan）表示。

他进一步解释说：“目前仅用于治疗BRCA突变肿瘤且副作用较少的药物，未来可能被用于治疗EXO1过表达但无BRCA突变的肿瘤，这将极大地扩大这些药物的适用范围。”

为了深入探究EXO1，研究团队分析了美国国家癌症研究所癌症基因组学项目“癌症基因组图谱”（The Cancer Genome Atlas）中的肿瘤数据。他们发现多种癌症类型，包括乳腺癌、皮肤癌、肝癌和宫颈癌中EXO1水平升高，这证实了早期研究的发现。值得注意的是，EXO1高表达与侵袭性疾病形式——基底样乳腺癌——尤其相关。

随后，研究人员利用市售的人类癌细胞进行了实验室实验。他们通过增加EXO1的产生来观察其对DNA的影响。他们还引入了一个产生非活性蛋白的失活基因版本，以确定观察到的DNA损伤是否源于EXO1的活性，而不仅仅是蛋白质的存在。

在正常条件下，EXO1的功能类似于分子剪刀，帮助修复受损DNA。然而，当这种蛋白质过量存在时，它开始切割那些本应保持完整的DNA结构。研究人员发现，过量的EXO1通过扩大单链DNA间隙和破坏逆转的复制叉来破坏新形成的DNA的稳定性。莫尔多万教授指出，这两种机制都可能破坏DNA并导致局部遗传物质的丢失。

“无论通过哪种途径，EXO1过表达都会导致DNA中产生和积累有毒病变，例如双链断裂，我们最终认为这正是使肿瘤对化疗更敏感并增加细胞死亡的原因，”该研究的第一作者、今年获得宾夕法尼亚州立大学医学院生物医学科学博士学位的亚历山德拉·努萨瓦德哈纳（Alexandra Nusawardhana）说道。

BRCA蛋白通常在DNA复制过程中帮助保护DNA。当BRCA基因发生突变时，细胞会失去部分保护，从而增加癌症发生的可能性。然而，在这项研究中，即使在BRCA基因功能完全正常的细胞中，高水平的EXO1也能压倒BRCA的保护功能。研究人员还发现，EXO1与MRE11蛋白协同作用，进一步扩大DNA间隙并产生有害的DNA断裂。

莫尔多万教授表示：“从机制上讲，这种过表达所造成的影响，与BRCA突变肿瘤细胞中BRCA通路缺失所造成的影响完全相同。”但他同时指出，与BRCA突变不同，EXO1过表达并非遗传性，目前也尚不清楚它是否直接导致癌症。

鉴于这些肿瘤表现出与BRCA突变型癌症相似的行为，研究团队进一步探究它们是否也会对治疗产生相似的反应。他们测试了奥拉帕利（olaparib），这是一种通过靶向DNA修复通路来治疗BRCA突变型癌症的药物。

结果显示，EXO1过表达肿瘤对奥拉帕利高度敏感，其反应与BRCA突变型癌症非常相似。这一发现表明，即使没有BRCA突变，EXO1过表达的肿瘤患者也有可能从同类型的靶向疗法中获益。研究人员还发现，这些肿瘤对常用的化疗药物顺铂（cisplatin）也表现出反应。这提示，较低剂量的顺铂或许就能达到类似的肿瘤缩小效果，同时减少副作用。

莫尔多万教授指出，由于EXO1过表达在多种肿瘤类型中的发生频率高于BRCA突变，因此它有望成为识别可能受益于更个性化治疗策略患者的宝贵生物标志物。

“我们不应该根据肿瘤的来源组织来治疗癌症，而应该根据肿瘤中存在的基因突变图谱来治疗，”莫尔多万教授强调，“这将带来高效的治疗。这才是癌症治疗的未来。”

研究人员计划继续深入研究EXO1，其长期目标是启动涉及EXO1过表达肿瘤患者的临床试验。