胰腺导管腺癌（PDAC）是预后最差的恶性肿瘤之一，5年生存率长期徘徊在10%左右。其治疗困境的核心在于，超过90%的PDAC患者携带KRAS基因突变，其中约40%为KRAS G12D突变。然而，KRAS蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物可结合的深疏水口袋，数十年来一直被药学界视为“不可成药”靶点。近日，一项发表于《自然》的研究终于打破了这一僵局：科学家设计出一种新型双特异性小分子，通过诱导KRAS G12D与亲环蛋白A（CypA）形成三元复合物，成功抑制了KRAS信号通路，并在多种小鼠模型中使生存期近乎翻倍。
破解“不可成药”之谜：从直接抑制到诱导降解
KRAS蛋白是一种小GTP酶，在细胞生长、分化等信号传导中起关键作用。其G12D突变导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，驱动肿瘤增殖。传统小分子抑制剂（如针对KRAS G12C的sotorasib）需要与突变半胱氨酸共价结合，但G12D突变不产生半胱氨酸，因此无法直接套用该策略。本研究的创新之处在于，不再试图直接占据KRAS的活性位点，而是利用“分子胶”或“双特异性”原理，设计一种小分子同时结合KRAS G12D和CypA，诱导两者形成稳定的三元复合物。CypA是一种广泛表达的肽基脯氨酰顺反异构酶，参与蛋白质折叠和信号转导。该三元复合物的形成不仅空间位阻性地阻断了KRAS与下游效应蛋白（如RAF、PI3K）的结合，还促进了KRAS的泛素化降解，从而双重抑制KRAS信号。
近乎翻倍的生存期：关键实验数据
研究团队在多种KRAS G12D驱动的PDAC小鼠模型中测试了该药物的疗效。在皮下移植瘤模型中，治疗组肿瘤体积在21天内缩小了约70%，而对照组肿瘤持续增大。在更具临床相关性的原位胰腺癌模型中，治疗组中位生存期从对照组的30天延长至58天，近乎翻倍。此外，在携带患者来源异种移植瘤（PDX）的小鼠中，该药物同样显示出显著的肿瘤抑制作用，且未观察到明显的体重下降或肝肾功能损伤等毒性反应。研究负责人表示：“这是首次有药物在体内如此高效地靶向KRAS G12D，并带来生存获益。”值得注意的是，该药物对KRAS G12C突变细胞也表现出一定活性，提示其可能具有广谱应用潜力。
机制解析与临床展望
进一步的生化分析揭示了该药物的精确作用机制：药物分子首先与CypA结合，改变其构象，进而以高亲和力识别KRAS G12D的开关II区域，形成稳定的三元复合物。晶体结构显示，该复合物中KRAS与CypA的接触面达800平方埃，远超传统小分子药物的结合面积，这解释了其高选择性和强效性。同时，该药物还能诱导KRAS的溶酶体降解，进一步降低细胞内KRAS蛋白水平。目前，该药物已进入临床前安全性评估阶段，预计最快将于2026年底启动I期临床试验。若成功转化，将为全球每年数十万新发胰腺癌患者带来全新的治疗选择。