嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）已彻底改变了血癌的治疗。这种免疫疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。该疗法为许多血癌患者（包括B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM））提供了治愈的机会。然而，由于T细胞难以穿透淋巴结（“冷肿瘤”），CAR-T疗法在实体瘤（如肺癌、乳腺癌、胰腺癌）中的疗效有限。一项发表在《自然》杂志上的新研究，设计了一种新型的CAR-T细胞（CAR-T-SEND），它同时表达CAR和SEND（一种在肿瘤细胞上高表达的配体，例如，E-钙粘蛋白（E-cadherin）或EpCAM）。CAR-T-SEND细胞对肿瘤细胞表达的配体具有趋化性，从而能够更有效地穿透淋巴结并在其内部积聚。在淋巴瘤的小鼠模型中，与传统的CAR-T细胞相比，CAR-T-SEND细胞在淋巴结中展现出更强的浸润能力（2-3倍），并增强了肿瘤的清除效果。作者建议，将SEND设计整合到CAR-T细胞中，可能拓展CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用。
CAR-T细胞的局限性
CAR-T细胞通过基因工程改造，表达能够识别肿瘤细胞表面抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）。然而，CAR-T细胞在实体瘤中的疗效有限，这归因于多种因素，包括：物理屏障（致密的细胞外基质（ECM））、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）（调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）），以及抗原逃逸（下调肿瘤抗原）。此外，T细胞需要穿透淋巴结才能被激活。
SEND配体
SEND（归巢配体）是一种在肿瘤细胞上高表达的配体。例如，E-钙粘蛋白（E-cadherin）在肺癌和乳腺癌细胞上高表达，而EpCAM在肺癌、乳腺癌和结直肠癌细胞上高表达。T细胞表达归巢受体，如LFA-1（与ICAM-1结合）和CD44（与透明质酸（HA）结合）。通过基因工程使CAR-T细胞同时表达SEND（一种归巢配体），可增强它们向淋巴结的趋化性。
主要发现
1. CAR-T-SEND细胞的趋化性
与传统的CAR-T细胞相比，CAR-T-SEND细胞对肿瘤细胞表达的配体表现出更强的趋化性（通过Boyden室试验评估）。
2. CAR-T-SEND细胞的淋巴结浸润
在淋巴瘤的小鼠模型中，与传统的CAR-T细胞相比，CAR-T-SEND细胞在淋巴结中展现出更强的浸润能力（2-3倍）。
3. CAR-T-SEND细胞的抗肿瘤活性
在淋巴瘤的小鼠模型中，与传统的CAR-T细胞相比，CAR-T-SEND细胞增强了肿瘤的清除效果（通过生物发光成像（BLI）评估），并延长了小鼠的生存期。
临床意义
1. 实体瘤的治疗
CAR-T-SEND细胞可被用于治疗实体瘤（如肺癌、乳腺癌、胰腺癌）。
2. 肿瘤特异性配体
可根据肿瘤类型选择不同的SEND配体（例如，E-钙粘蛋白（E-cadherin）用于肺癌，EpCAM用于结直肠癌）。
未来方向
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实体瘤小鼠模型：在实体瘤（如肺癌、乳腺癌）的小鼠模型中，测试CAR-T-SEND细胞。
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人类临床试验：在实体瘤患者中，开展CAR-T-SEND细胞的I/II期临床试验。
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联合疗法：将CAR-T-SEND细胞与免疫检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4）或化疗联合使用。
结论
这项发表在《自然》杂志上的研究设计了一种新型的CAR-T细胞（CAR-T-SEND），它同时表达嵌合抗原受体（CAR）和归巢配体（SEND）。 与传统的CAR-T细胞相比，CAR-T-SEND细胞在淋巴结中展现出更强的浸润能力，并增强了肿瘤的清除效果。该技术有望拓展CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用。