在肿瘤与免疫系统的军备竞赛中，癌细胞演化出多种逃避免疫攻击的策略。近日，剑桥大学与俄勒冈健康与科学大学的研究团队在《Science》发表研究，揭示了一种全新的免疫逃逸机制：肿瘤细胞通过释放抗氧化蛋白Peroxiredoxin 1（PRDX1），清除T细胞活化所必需的活性氧（ROS），从而阻断抗肿瘤免疫应答。这一发现不仅解释了部分患者对免疫治疗无应答的原因，也为开发新的联合治疗策略提供了靶点。

活性氧的双面性：T细胞活化的关键信号

长期以来，活性氧（ROS）被视为细胞代谢的有害副产物，因其可损伤DNA、蛋白质和脂质，推动了对氧化应激与癌症发生关系的研究，并催生了抗氧化补充剂的广泛使用。然而，这项研究强调了ROS的另一面：它们也是细胞内重要的信号分子，T细胞需要少量ROS来启动攻击程序。当T细胞受体识别肿瘤抗原后，细胞内会产生ROS，这些分子参与信号转导，促进T细胞增殖、细胞因子分泌和杀伤功能。因此，ROS的精细平衡对免疫应答至关重要。

研究团队通过分析小鼠肿瘤周围的液体发现，肿瘤细胞大量释放PRDX1。PRDX1是一种天然抗氧化蛋白，能够高效清除过氧化氢等ROS。当肿瘤释放PRDX1到微环境中，它就像一块“海绵”吸走了T细胞所需的ROS，导致T细胞无法获得足够的活化信号，攻击能力被削弱。论文第一作者之一、剑桥大学病理学系的Xan Wesolowski博士指出：“我们倾向于将活性氧仅仅视为代谢的有害副产物。但我们越来越清楚，它们在细胞内具有重要功能，T细胞需要它们来活化。我们的研究拓展了这一图景，揭示肿瘤可以利用这种依赖性来逃避免疫清除。”

从实验室到临床：PRDX1在人类癌症中广泛存在

为了验证这一机制在人类癌症中的相关性，研究人员从三个层面进行了分析。首先，他们分析了已发表的人类癌细胞系蛋白释放数据，发现多种癌细胞系均释放PRDX1。其次，他们检测了数千例人类肿瘤的基因表达数据，发现PRDX1在多种肿瘤类型中高表达。最后，他们收集了患者手术切除的肿瘤周围液体，直接检测到PRDX1的存在。这三方面证据一致表明，人类癌症普遍利用PRDX1来清除微环境中的ROS，从而抑制T细胞功能。

接下来，研究团队利用CRISPR基因编辑技术，构建了无法产生PRDX1的小鼠癌细胞。实验结果显示，敲除PRDX1后，肿瘤微环境中ROS水平升高，免疫细胞活性增强，肿瘤生长受到限制。更重要的是，这些肿瘤对免疫治疗的应答显著改善。免疫检查点抑制剂等免疫疗法虽然在某些患者中效果显著，但总体应答率有限。这项小鼠实验表明，靶向PRDX1可能帮助克服免疫治疗耐药。

剑桥大学病理学系的Rahul Roychoudhuri教授表示：“我们发现了一种癌症关闭免疫系统的新方式。当我们阻断这一过程时，原本对某些免疫疗法无应答的肿瘤开始产生应答。这告诉我们，这是一个值得靶向治疗的通路，而且我们有多种方法可以实现这一点。”

抗氧化补充剂的潜在风险与促氧化剂新思路

这项发现还可能解释为何抗氧化补充剂在癌症预防研究中屡屡令人失望。多项大型随机临床试验发现，抗氧化补充剂不仅未能降低癌症风险，在某些情况下甚至使预后更差。研究人员提出，抗氧化剂可能通过清除T细胞活化所需的ROS，无意中削弱了免疫系统对癌症的攻击。这一观点挑战了“抗氧化剂防癌”的传统认知，提示在癌症预防和治疗中应谨慎使用抗氧化补充剂。

俄勒冈健康与科学大学医学院的Robert Eil博士指出：“我们的研究提示了一种增强T细胞免疫疗法的可能途径。与其使用抗氧化剂，或许促氧化剂可以激发T细胞对肿瘤细胞的攻击。”促氧化剂促进活性分子的形成或活性，与抗氧化剂作用相反。然而，这种策略能否安全有效地改善人类癌症治疗尚待确定。研究团队强调，其治疗发现来自临床前实验室模型，癌症患者不应在未咨询医生的情况下改变治疗或饮食。

该研究由医学研究理事会、欧洲研究理事会、Wellcome基金会以及美国国立卫生研究院/国家癌症研究所资助。这项研究不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，也为联合免疫治疗提供了新的靶点，同时提醒我们重新审视抗氧化剂的生物学作用。