肺癌长期位居癌症死亡原因之首，其恶性程度与肿瘤微环境中复杂的细胞间相互作用密切相关。近期，哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的研究团队在《自然·免疫学》上发表了一项突破性成果，揭示了一类此前未知的成纤维细胞亚群——CHL1阳性成纤维细胞，它们通过招募调节性T细胞（Tregs）至肿瘤边缘，为肺癌构建起一道免疫屏障，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。这一发现不仅深化了人们对肿瘤免疫逃逸机制的理解，更为肺癌免疫治疗开辟了全新的干预靶点。
隐藏的成纤维细胞亚群：单细胞转录组学揭示新细胞类型
成纤维细胞是实体瘤周围常见的基质细胞，以往研究多聚焦于其在胰腺癌中的作用，而在肺癌中的功能尚不明确。该研究的第一作者、研究生Olivia Ringham利用单细胞转录组学技术，对肺癌小鼠模型中的成纤维细胞进行了高分辨率分析。单细胞转录组学能够测量单个细胞内的基因表达谱，从而揭示组织中隐藏的细胞异质性。Ringham表示：“单细胞转录组学在过去十年对领域产生了巨大推动，它是发现隐藏细胞类型并理解其功能的绝佳工具。”分析结果鉴定出一群表达CHL1基因的成纤维细胞，而CHL1在健康肺组织的成纤维细胞中并不表达。进一步的实验表明，这些CHL1阳性成纤维细胞能够将调节性T细胞招募至肿瘤边界。调节性T细胞在正常情况下负责抑制过度免疫反应，防止肺部因环境抗原刺激而产生过度炎症。正如Ringham所解释：“肺部随时会接触到各种环境抗原，若缺乏调节性T细胞的调控，每一次呼吸都可能触发强烈的炎症反应。”然而，在肺癌微环境中，调节性T细胞的免疫抑制功能反而成为肿瘤的保护伞，帮助其逃避杀伤性免疫细胞的攻击。
阻断CXCL9信号通路：恢复免疫攻击的新策略
研究团队进一步追踪了CHL1成纤维细胞招募调节性T细胞的分子机制，发现这一过程依赖于一种名为CXCL9的信号蛋白。通过与哥伦比亚大学及多伦多大学的同事合作，研究人员在小鼠模型中失活相关基因或阻断CXCL9信号通路后，肿瘤周围调节性T细胞的积累显著减少，免疫系统得以重新激活并对肿瘤发起攻击。这一结果证实，招募免疫抑制性T细胞是肺癌维持生存的重要策略之一。研究者认为，靶向CHL1成纤维细胞或其介导的免疫抑制过程，有望成为增强免疫治疗疗效的新途径。资深作者Nicholas Arpaia教授指出：“一种潜在策略是靶向这些成纤维细胞所招募的调节性T细胞，从而增强免疫系统对癌症的攻击能力。”此外，CHL1成纤维细胞本身也是极具吸引力的治疗靶点，因为它们在正常肺组织中不存在，这意味着针对它们的干预可能具有较高的特异性，减少对正常组织的副作用。
人类肺癌中的验证与未来方向
研究团队在人类肺癌样本中同样发现了CHL1阳性成纤维细胞。通过对哥伦比亚大学组织库中肿瘤标本和患者数据的分析，他们发现肿瘤中CHL1成纤维细胞丰度较高的患者，其抗肿瘤免疫应答较弱，且无进展生存期更短。这一临床相关性进一步支持了CHL1成纤维细胞在肺癌免疫逃逸中的关键作用。然而，关于这些细胞的起源和形成机制仍存在诸多谜团。Ringham提出：“这些细胞从何而来？它们是如何形成的？如果我们能够阻止这一转化过程，可能会带来巨大的治疗益处。”未来的研究将致力于阐明CHL1成纤维细胞的分化起源及其在肿瘤微环境中的动态变化，为开发针对性的免疫治疗策略奠定基础。该研究得到了美国国立卫生研究院的多项资助，其成果不仅为肺癌免疫治疗提供了新思路，也为其他实体瘤的免疫微环境研究提供了重要参考。
DOI: 10.1038/s41590-026-02607-2