脑转移在肺癌患者中发病率最高，预后显著恶化，给临床管理带来巨大挑战。然而，脑转移如何逃避免疫清除的机制至今尚不明确。2023年9月15日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷团队在《Journal of Thoracic Oncology》（IF=20）在线发表题为“Genetic intra-tumour heterogeneity remodels the immune microenvironment and induces immune evasion in brain metastasis of lung cancer”的研究论文。该研究揭示了肿瘤内基因组异质性（ITH）在转移过程中的关键作用，主要由同源重组缺陷（HRD）或其他体细胞拷贝数改变（SCNA）相关的突变机制引起，导致基因组不稳定性和复杂性增加。研究进一步提出了脑转移进化的选择模型，其中ITH驱动免疫重塑，在局部免疫压力下通过不同机制导致免疫逃逸。该研究为脑转移的转移过程和免疫逃逸机制提供了新见解，为肺癌脑转移患者的精准免疫治疗策略奠定了基础。

肺癌脑转移的高发病率和死亡率给临床管理带来巨大障碍。越来越多的证据表明，脑转移是一个极其复杂的过程，不仅涉及基因改变，还涉及肿瘤免疫微环境（TIME）。肿瘤克隆的进化方向由肿瘤细胞内在特性和外部免疫应激介导的达尔文选择规则决定。然而，脑转移过程中时间与基因组改变之间的相互作用尚不清楚，需要更广泛的机制分析。

对原发-转移配对样本的分析有助于区分传播前后发生的事件，并推断转移性克隆中反复出现的事件。对原发肿瘤及其匹配转移瘤之间驱动异质性的探索表明，大多数驱动改变倾向于克隆性，发生在肿瘤系统发育树的主干上，因此必然存在于每个转移癌细胞中。理论上，转移是一个极其复杂的过程，肿瘤细胞离开原发部位，扩散到继发部位，适应新环境，并通过逃避免疫监视而增殖。因此，转移过程可能在转移性肿瘤中引入相当大的异质性。

尽管近期研究已涉及免疫系统在脑转移异质性中的作用，但由于缺乏多组学队列研究，免疫压力下的脑转移种子和进化克隆动力学仍难以捉摸。另一方面，其他研究揭示了TIME对小鼠模型中肿瘤克隆异质性及其与基因改变相互作用对患者生存的影响。因此，需要更深入的研究来阐明脑转移侵袭和发展的过程，以设计新的治疗范例。

为探索肿瘤微环境选择压力如何影响脑转移进化，作者生成了22例肺腺癌（LUAD）患者配对原发肺肿瘤和脑转移的基因组和转录数据。研究人员将脑转移进化描述为免疫微环境下基于ITH的克隆选择，并阐明了免疫编辑与ITH之间的关系及其对临床预后的影响。他们还使用全外显子组测序（WES）和RNA测序在8对原发肺肿瘤和脑转移样本的外部队列中验证了这些发现，并利用了TCGA主要LUAD队列的数据。有趣的是，作者开发了一个平行局部免疫压力下的脑转移进化模型，通过不同机制导致免疫逃逸。该研究证实了更精确的肿瘤免疫编辑的转移过程和逃逸机制，可能为开发新治疗方案打开大门，为脑转移患者制定精准免疫治疗策略奠定基础。

核心学术观点：该研究首次系统揭示了肺癌脑转移中肿瘤内异质性驱动免疫微环境重塑和免疫逃逸的机制，提出了脑转移进化的选择模型，为精准免疫治疗提供了新靶点。

参考文献：He J, et al. Genetic intra-tumour heterogeneity remodels the immune microenvironment and induces immune evasion in brain metastasis of lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2023.