德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家发现，癌细胞表面的一种膜蛋白CMTM6具有令人惊讶的新功能：它能够稳定一种重要的共刺激因子CD58，从而增强T细胞的激活，改善针对肿瘤的免疫反应。该研究发表在《癌细胞》杂志上，是与荷兰癌症研究所合作进行的。
许多类型的癌症可以用免疫检查点抑制剂（ICI）成功治疗，这种治疗通常被称为“免疫疗法”。抑制性免疫检查点蛋白（如PD-L1）的阻断是这种治疗的基础。然而，缺乏刺激信号可能使治疗无效，这被认为是许多癌症患者无法从ICI中受益的原因之一。
T细胞是肿瘤免疫防御的关键角色，其激活受到多种抑制性和刺激性免疫检查点的严格控制。肿瘤细胞经常通过操纵检查点蛋白的表达来破坏该系统，以避免免疫系统的攻击。CD58是一种促进活性的共刺激蛋白，当它与免疫细胞上的受体结合时，细胞会收到刺激信号。如果CD58与其受体的结合被阻断，针对许多癌症的免疫反应就会受损。
“有趣的是，许多癌细胞固有地表达CD58，这种分子在受到免疫攻击时本质上与它们自身的生存相矛盾。因此，我们想了解是什么控制着CD58的表达，”德国癌症研究中心的免疫学家Chong Sun说。通过研究，他们发现膜蛋白CMTM6与CD58相互作用并正向调节其表达。令人惊讶的是，CMTM6同时与PD-L1相互作用，PD-L1是当前大多数ICI疗法靶向的重要抑制性免疫检查点分子。CMTM6保护PD-L1免遭降解，同样也通过此机制稳定CD58，从而微调免疫反应。
此外，研究人员利用培养皿中的TCR-T细胞治疗模型表明，肿瘤细胞中CMTM6的缺失会损害T细胞的激活。他们还发现，CMTM6对CD58的影响在T细胞与肿瘤细胞的抗原特异性相互作用中发挥着重要作用，也影响对PD-L1阻断的反应。
“令人着迷的是，CMTM6控制着我们免疫系统中的两个重要参与者CD58和PD-L1，尽管它们具有相反的功能。更有趣的是，当我们深入分析接受ICI治疗的患者的肿瘤样本时，在大多数情况下，CD58似乎可能在形成反应中发挥主导作用，”第一作者之一的Beiping Miao解释道。
研究小组利用移植了人类白血病细胞的小鼠证明，CMTM6的缺失可以保护癌细胞免受CAR-T细胞治疗的影响。此外，在来自肿瘤活检的人类癌细胞中，观察到CMTM6和CD58的广泛表达，其中CMTM6或CD58的较高表达与对免疫疗法的更好反应显著相关。
“我们的研究结果强调了在针对肿瘤的免疫反应过程中癌细胞中CMTM6和CD58表达的重要性。下一步是探索在实验室实验中调整其表达的可能性，目标是找到一种改善癌症免疫疗法的方法，”Sun说。