威尔康奈尔医学院的一项新研究表明，利用实验室培养的类器官组织对癌症进行建模的药物筛选系统，有助于发现未来胰腺癌治疗的一个有希望的目标。该研究于12月26日发表在《细胞干细胞》杂志上。

研究人员在含有常见胰腺癌驱动突变（KrasG12D）的胰腺肿瘤类器官上测试了6000多种化合物，发现一种名为马来酸哌克昔林（Perhexiline maleate）的现有心脏药物能有效抑制类器官生长。进一步研究发现，致癌突变迫使类器官中胆固醇水平异常升高，而该药物可逆转这一现象。

“我们的研究结果表明，过度活跃的胆固醇合成是大多数胰腺癌中可能存在的一个弱点，”共同资深作者Todd Evans博士说，他是威尔康奈尔医学院外科研究副主席、Peter I. Pressman MD外科教授及哈特曼治疗性器官再生研究所成员。“这项研究还强调了使用基因明确的类器官来模拟癌症和发现新治疗策略的价值，”共同资深作者Shuibing Chen博士说，她是基因组健康中心主任、Kilts Family外科教授及哈特曼治疗性器官再生研究所成员。

基于肿瘤类器官的筛查系统

类器官已成为研究健康和疾病组织的流行工具。它们可由人类或动物组织制成，重建器官的复杂结构，并通过基因工程精确建模。在这项研究中，研究人员针对最常见的胰腺癌——胰腺导管腺癌（PDAC）建立了基于类器官的自动药物筛选系统。这些类器官由正常小鼠胰腺组织制成，经工程改造含有已知驱动人类胰腺肿瘤的各种突变，所有类器官均携带KrasG12D——大多数PDAC病例中发现的癌症驱动突变基因的小鼠版本。

研究人员在类器官上测试了包含6000多种化合物的库，包括FDA批准的药物，确定了几种可能严重破坏类器官生长的化合物。其中最佳的是马来酸哌克西林，一种用于治疗心绞痛的老药。适度剂量可阻止所有含KrasG12D的类器官生长，并在几天内彻底破坏其中一些，同时对缺乏突变的健康类器官无不利影响。该药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类PDAC衍生肿瘤类器官以及携带其他类型Kras突变的人类肿瘤类器官也有类似作用。

通过比较处理和未处理类器官中的基因活性模式，研究人员发现，突变体Kras极大地促进了类器官细胞中胆固醇的产生，而马来酸哌克西林通过抑制关键胆固醇代谢途径调节因子SREBP2来对抗这种效应。

胆固醇作为新兴癌症靶点

胆固醇是制造新细胞的重要组成部分，也是细胞存活的促进剂。已知它是一些其他肿瘤（包括肺肿瘤）恶性生长的重要维持者。现在，结果表明靶向胆固醇可能是针对PDAC的有效新治疗策略。马来酸哌克西林在含有几种不同Kras突变的人类类器官中的有效性也表明，增强的胆固醇合成可成为KRAS突变癌症的一般治疗目标。

“我们希望我们的胆固醇靶向策略将独立于特定的KRAS突变，并使治疗的肿瘤难以产生耐药性，”Evans博士说，他也是Sandra和Edward Meyer癌症中心成员。然而，马来酸哌克西林不太可能直接用于治疗PDAC，因为它可能产生严重副作用，包括肝损伤和周围神经损伤，这导致它在20世纪80年代从几个欧洲市场撤回，且从未在美国获批。但该药物化学结构的简单性表明它可能可以被修改以提高效力、安全性和其他特性。团队计划使用马来酸哌克西林作为开发更精细的PDAC候选药物的起点，并作为研究胆固醇合成的实验室工具。