在癌症治疗领域，一个长期被视为“帮凶”的蛋白，如今展现出令人意外的治疗潜力。冷泉港实验室（CSHL）的研究团队在《Nature Immunology》发表研究，发现激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARD）——一个通常促进肿瘤生长的转录因子——能够显著增强工程化免疫细胞（CAR-T细胞）的抗肿瘤能力。在实验室培养皿、患者来源类器官以及小鼠模型中，这种改造后的免疫细胞均能减缓甚至阻止肿瘤生长，且这一效应在结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等多种肿瘤类型中得到验证。
从“促癌”到“抗癌”：PPARD的双面角色
PPARD是一种转录因子，负责调控基因活性，在人类细胞脂肪代谢中扮演关键角色。长期以来，它被视为癌症的促进因素。然而，CSHL助理教授Semir Beyaz提出了一个大胆假设：癌细胞与免疫细胞的“适应性”决定因素可能并无本质差异。“它们处于同一个宇宙，受相同的化学和物理规则约束，因此进化出相似的适应方式并不奇怪，”Beyaz解释道。这一思路将临床医生熟知的“患者体能状态是预后最强预测因素之一”的概念，延伸到了单个细胞层面——细胞的代谢适应性，或许才是决定胜负的关键。
在进入CAR-T细胞实验之前，研究团队先在小鼠结直肠癌模型中探究了PPARD的作用。值得注意的是，尽管癌细胞自身也表达PPARD，但在免疫细胞中激活该蛋白后，肿瘤周围的环境从“支持癌症”转向了“对抗癌症”。Beyaz用一句通俗的话概括了机制核心：“细胞吃什么，决定了它们是谁。当免疫细胞燃烧更多脂肪时，它们就变得更适合对抗癌症。”这指向了脂肪酸氧化代谢对免疫细胞功能的直接调控作用。
多模型验证：从类器官到小鼠的完整证据链
为验证改造后的CAR-T细胞能否攻击人类结直肠癌，研究团队采用了多层次实验体系：患者组织来源的微型肿瘤类器官、培养皿中的人类癌细胞，以及植入人类癌细胞的小鼠模型。在每一种实验场景中，肿瘤生长均出现减缓或停滞。更关键的是，这种策略的有效性并不局限于结直肠癌——乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤模型同样观察到积极结果，提示其可能具有广谱抗肿瘤潜力。这一证据链的完整性，从体外到体内、从单一癌种到多癌种，为后续转化研究奠定了基础。
Beyaz用《星球大战》中的“原力”来比喻PPARD的双重身份：它既可以像达斯·维达那样执行皇帝的意志、促进疾病，也可以像阿纳金·天行者那样转向光明面、对抗疾病。“这是经典的正邪之争，”他说，“善如何最终取胜？在免疫细胞中激活PPARD可能就是答案。”这一比喻背后，是细胞区室特异性（compartment-specific）调控的深刻生物学逻辑：同一个分子在癌细胞和免疫细胞中激活，可能产生截然相反的下游效应，这取决于细胞类型、代谢背景与肿瘤微环境的相互作用。
从实验台到临床：机遇与未竟之路
尽管结果令人振奋，Beyaz强调这些发现仍处于实验阶段，距离临床应用尚有距离。但他将其视为提升癌症免疫治疗效果的“冰山一角”。目前，其实验室正将这一策略拓展至子宫内膜异位症——一种影响十分之一女性的慢性炎症性疾病，现有治疗手段有限，亟需更有效的方案。“增强免疫细胞的适应性，也可能帮助其他免疫系统无法清除病变细胞的疾病，”Beyaz表示。这一思路的普适性在于：它不直接攻击癌细胞，而是通过重塑免疫细胞的代谢状态来恢复其战斗力，从而绕开肿瘤微环境的免疫抑制屏障。
从科学原理看，该研究揭示了代谢调控与免疫监视之间的深层联系。PPARD激活所驱动的脂肪酸氧化，可能为CAR-T细胞提供更持久的能量供应，使其在营养匮乏的肿瘤微环境中维持效应功能，同时可能影响记忆T细胞的形成与存活。这些机制细节仍有待进一步解析，但已为下一代细胞治疗的设计提供了全新维度：不仅改造识别肿瘤的“眼睛”，更要改造支撑持久作战的“引擎”。
DOI: 10.1038/s41590-026-02685-2