T细胞受体（TCR）疗法作为一种新兴的癌症免疫疗法，与嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法有所不同。CAR-T细胞疗法主要识别癌细胞表面的完整蛋白质，而TCR疗法则能更深入地检测癌细胞内部产生的蛋白质片段，这些片段随后被转运至细胞表面，充当独特的“识别标签”。这种扩展的识别能力对于治疗实体瘤尤为重要，因为许多导致实体瘤癌变的分子变化发生在细胞内部，超出了现有许多免疫疗法的识别范围。

T细胞疗法面临的主要瓶颈

尽管TCR疗法潜力巨大，但其面临着重大的实际障碍。目前的策略通常需要从患者自身T细胞中提取并进行个性化制备，这一过程耗时数周，且成本可能高达数十万美元。科学家们曾探索使用健康捐赠者的T细胞来预先制备治疗药物，以便储存并用于多位患者。然而，捐赠者细胞可能引发移植物抗宿主病（GvHD），这是一种潜在的严重并发症，即移植的免疫细胞错误地攻击患者的健康组织。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员宣称，他们已开发出一种能够同时解决这两个问题的策略。

UCLA突破：脐带血干细胞制备通用型T细胞

这项发表在《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine）杂志上的研究中，科学家们描述了一种可规模化生产、批次一致的抗癌T细胞的方法。他们利用捐赠的脐带血中获得的血液干细胞，工程化这些细胞，使其能够识别多种实体瘤中常见的NY-ESO-1蛋白。在卵巢癌和黑色素瘤小鼠模型中进行的测试显示，单次剂量的工程化细胞（命名为AlloESO-T细胞）有效控制了肿瘤生长，延长了动物的生存期，并且没有产生危险的副作用。

该研究的共同资深作者、微生物学、免疫学和分子遗传学教授、UCLA布罗德干细胞研究中心和UCLA健康乔森综合癌症中心成员Lili Yang表示：“这个平台使我们更接近这样一个未来：治疗产品已经预先制备、冷冻，并在患者需要时即可使用。”

从更早期阶段构建T细胞

UCLA团队并未从捐赠者的成熟T细胞开始，而是选择从免疫细胞发育的更早期阶段入手。他们使用了脐带血中的血液干细胞，这些未成熟细胞最终可以发育成各种主要的血液和免疫细胞。研究人员将一个编码识别NY-ESO-1蛋白的受体基因插入到这些干细胞中。NY-ESO-1蛋白的片段会从肿瘤细胞内部转运到其外表面，从而被T细胞识别。在对干细胞进行工程化改造后，研究人员引导它们在实验室中发育成成熟的T细胞。

在如此早期的阶段添加抗癌靶向受体具有重要优势。随着工程化干细胞的成熟，它们不会像捐赠者T细胞那样，发展出随机的天然T细胞受体集合。这可以降低产生的细胞识别并攻击健康组织的风险。传统的由成熟捐赠者T细胞制备的疗法需要额外的基因编辑来沉默其现有受体，因为其中一些受体可能对患者产生反应。

该研究的共同第一作者、UCLA布罗德干细胞研究中心培训项目的研究生Yichen (John) Zhu解释说：“干细胞是未分化的——它们尚未成为具有固定受体的成熟T细胞。当我们把工程化干细胞分化成T细胞时，几乎所有产生的细胞都携带相同的受体，并靶向相同的肿瘤目标。”

赋予T细胞双重抗癌机制

治疗实体瘤的最大挑战之一是其多样性。同一肿瘤内的癌细胞可能彼此差异很大，有些细胞甚至可能停止显示治疗设计用于识别的分子标记，这种现象被称为抗原逃逸，即使靶向治疗最初有效，也可能导致癌细胞存活。

UCLA团队为AlloESO-T细胞设计了另一种检测癌症的方式。除了工程化靶向NY-ESO-1的受体外，这些细胞还携带自然杀伤细胞受体，可以识别许多肿瘤细胞显示的应激信号。这种额外的检测系统意味着，即使肿瘤细胞停止显示NY-ESO-1，这些细胞仍可能识别并杀死肿瘤细胞。

Zhu表示：“实体瘤非常多样化。有些肿瘤细胞会丢失或隐藏治疗旨在寻找的抗原——我们称之为抗原逃逸。当这种情况发生时，基于单一靶点的疗法就会失效。我们源自干细胞的细胞仍然有第二种机制来杀死这些肿瘤细胞。”

对人黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌细胞进行的实验室实验支持了这一观点。自然杀伤细胞受体使得工程化T细胞能够摧毁仅通过NY-ESO-1靶向途径无法消除的癌细胞。这种第二种机制有望堵塞限制单一癌症标记靶向疗法的一种逃逸途径。

单次剂量在小鼠体内控制肿瘤

研究人员随后在卵巢癌小鼠模型中测试了这些细胞。单次AlloESO-T细胞治疗产生了持久的肿瘤控制并延长了生存期。相比之下，接受由成熟捐赠者细胞制备的工程化T细胞的小鼠仅实现了部分肿瘤控制，并出现了移植物抗宿主病。

在黑色素瘤模型中也出现了类似的结果。AlloESO-T细胞减缓了肿瘤生长并延迟了癌症复发，而传统工程化对照细胞仅提供了暂时性控制。

研究人员还发现，两种类型的细胞在治疗后的行为存在显著差异。一次输注后，AlloESO-T细胞数量增加了约100倍。它们进入肿瘤，在需要的地方扩增，并保持活性数周，同时大部分避免了对健康器官的影响。

传统工程化的捐赠者T细胞表现不同。这些细胞积聚在肝脏和肺部，并产生了新策略旨在预防的毒性。

从脐带血中获取万亿级细胞

除了肿瘤控制之外，该平台最重要的潜在优势之一是其生产能力。个性化T细胞治疗需要为每位患者单独收集和处理细胞。从干细胞开始，研究人员可以以更大的规模生产治疗性细胞。

由于脐带血干细胞可以产生大量免疫细胞，相对较少的起始供应量就有可能转化为数千剂治疗剂量。

该研究的共同资深作者、Yang实验室的博士后研究员Yanruide (Charlie) Li表示：“从少量脐带血干细胞中，我们可以在大约六周内生成万亿级的治疗细胞——足以满足数千剂量的需求。据估计，每剂5000美元的成本，将远比当今的疗法更具可及性。”这一估计成本将远低于目前个性化T细胞治疗的数十万美元。

一个可靶向多种实体瘤的通用平台

研究人员认为AlloESO-T不仅仅是一种围绕单一癌症蛋白构建的疗法。许多实体瘤在细胞外表面缺乏适合传统免疫疗法识别的蛋白质。基于TCR的治疗提供了另一条途径，因为它们的受体可以识别源自肿瘤细胞内部并随后显示在细胞表面的蛋白质片段。这种能力有望为靶向现有细胞疗法难以触及的癌症打开大门。

Li表示：“我们不仅仅是提出一种针对一个靶点的疗法。我们希望分享这个平台本身。只要某个癌症抗原的受体经过验证，我们就可以将其构建到这个系统中，并生成针对该靶点的特异性T细胞。”

AlloESO-T系统还建立在Yang实验室为其CAR-NKT平台（一种独立的“现货型”免疫疗法策略）已完成的生产工作之上。研究人员已经与UCLA健康先进生物疗法中心合作，为该项目生产临床级细胞。他们预计将利用相同的生产合作关系来帮助扩大AlloESO-T的规模，这可能使该技术比从头开发生产过程更快地进入临床测试。

仍需进行人体临床试验

该研究中描述的治疗细胞目前仅在临床前实验中进行了评估。它们尚未通过临床试验在人体中进行测试，也未获得FDA批准可安全或有效地用于人体。