mRNA免疫疗法让胰腺癌在小鼠体内完全消退，持久保护长达一年

胰腺癌素有“癌中之王”之称，其治疗困境长期困扰着肿瘤学界。近日，一项发表于《Nature Communications》的研究为这一致命疾病带来了罕见的突破：马萨诸塞大学陈医学院（UMass Chan Medical School）的研究人员开发出一种实验性mRNA免疫疗法，在胰腺导管腺癌小鼠模型中，约一半的受试小鼠肿瘤完全消失，且在停止治疗长达一年后仍未复发。这一持久应答在胰腺癌模型中“闻所未闻”。

胰腺癌为何难以被免疫系统攻克

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见且最具侵袭性的胰腺癌类型，起源于将消化液运出胰腺的狭窄导管。由于早期症状隐匿甚至缺失，肿瘤往往在扩散至其他器官后才被发现。IV期患者的五年生存率仅为3%，所有分期合并后的五年生存率也仅为13%。

免疫疗法曾彻底改变多种癌症的治疗格局，但胰腺肿瘤对此几乎完全耐药。其核心障碍在于肿瘤周围形成的一层厚重的纤维化组织，如同城堡高墙，极大限制了免疫细胞的浸润与攻击能力。即便免疫细胞成功进入，也需维持足够长的活性以区分肿瘤细胞与健康组织并发动防御。Ruscetti博士指出：“所有这些步骤在胰腺癌中都是缺失的，而这正是mRNA发挥作用的地方。”

细胞因子是一类小分子信号蛋白，包括白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子，负责招募和激活免疫细胞。20世纪80至90年代，研究人员曾尝试将细胞因子作为抗癌药物，但这类药物往往在全身范围内激发免疫反应，导致严重副作用，且对多数肿瘤无效。如今，科学家对哪些细胞因子能针对特定威胁（包括胰腺癌）动员免疫应答有了更清晰的认识，剩下的挑战是如何将正确的信号精准递送至所需部位。

五联细胞因子加三联抗原：mRNA鸡尾酒疗法的设计逻辑

受该校RNA治疗研究所的工作及COVID疫苗技术进步的启发，研究团队设计了一种单一注射制剂，将编码五种免疫细胞因子的mRNA与三种肿瘤相关抗原的mRNA组合在一起。mRNA提供的是一套临时性的遗传指令，细胞可据此翻译出相应蛋白质。与直接提供细胞因子和抗原蛋白不同，该疗法指令细胞自行生产这些蛋白：细胞因子mRNA旨在激活免疫攻击，而肿瘤抗原mRNA则帮助免疫细胞将胰腺癌细胞“识别”为应被清除的外来物质。

实验结果显示，接受联合治疗后，小鼠肿瘤周围的纤维化物质减少，肿瘤细胞坏死增加。这表明该疗法既削弱了肿瘤的物理防御，又促进了癌细胞死亡。更令人瞩目的是，约50%的治疗小鼠实现了完全缓解，且在停止治疗长达一年后仍维持无病状态。这种持久保护提示，小鼠免疫系统可能已对癌细胞形成了长期“记忆”，一旦疾病复发，便能识别并发动攻击。

“在这些胰腺癌模型中看到这样的应答是闻所未闻的，”该研究第一作者、Ruscetti实验室新近博士毕业生Parikh博士表示，“实验室里尝试过很多药物，初期在小鼠中反应良好，但癌症最终总会复发。这是我见过的唯一一项实现了持久肿瘤保护的研究。”

从实验室到临床：模块化平台的潜力与挑战

小鼠实验结果并不能保证在人体中同样成功，尤其是面对生物学上极为复杂的胰腺导管腺癌。但Ruscetti博士认为，这一策略足够有前景，值得推进至临床测试。他说：“从老鼠到患者需要巨大的努力，且从来不是板上钉钉的事。但如果要我押注一个可能成功的方法，这就是那一个。我们正在这样做。”

该疗法的另一大优势在于其模块化特性。研究人员可以通过更换mRNA序列，生产针对其他肿瘤的细胞因子和抗原，从而为现有免疫疗法耐药的癌症创建不同版本的治疗方案。Parikh博士指出：“这是首个将细胞因子mRNA与肿瘤相关抗原mRNA结合的方法，可能为胰腺导管腺癌的有效免疫治疗铺平道路。超越这一癌症，这种mRNA免疫治疗策略具有模块化能力，只需替换不同的mRNA序列，就有可能作为平台用于治疗其他类型的免疫耐药癌症。”

该研究的初始资金来自伍斯特市的胰腺癌联盟，这是一个支持UMass Chan胰腺癌研究的患者倡导组织。研究人员目前正在开发该鸡尾酒疗法的潜在IND申报产品，为未来的临床试验做准备。