可卡因，一种极易成瘾的药物，其全球使用量正处于历史高位，据联合国毒品和犯罪问题办公室估计，全球约有2500万使用者。长期滥用可导致焦虑、偏执、心脏损伤、性功能障碍及严重的精神健康问题。长期以来，科学界一直在探索可卡因如何劫持大脑的奖赏机制，以及为何许多人在首次尝试后不会立即成瘾，但在第二次或多次暴露后却深陷其中。

近日，一项由约翰霍普金斯大学彭博杰出教授兼马克斯·德尔布吕克分子医学中心客座小组负责人安娜·蓬博（Ana Pombo）教授及其团队主导的突破性研究，揭示了单次可卡因暴露对大脑产生的深刻而持久的影响。研究结果在2026年欧洲神经科学学会联合会（FENS）论坛上公布，挑战了“偶尔娱乐性用药无害”的普遍观念，为理解成瘾的生物学基础提供了关键线索。

研究团队利用小鼠模型，旨在精确探究大脑如何记录首次可卡因使用后的“基线记忆”，并理解为何即使两次用药间隔数月或数年，重复暴露仍会导致成瘾。他们采用了一种名为基因组构象图谱（Genome Architecture Mapping, GAM）的先进技术，该技术能够详细描绘遗传物质在细胞内的三维组织方式。尽管基因是所有细胞的固定蓝图，但其三维构象却能决定特定基因在单个细胞中何时被激活或关闭。

研究发现，与未接触可卡因的小鼠相比，单次可卡因暴露在腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）的多巴胺能神经元中引发了广泛的基因组三维结构改变。VTA是中脑的一个关键区域，已知在人类的奖赏、动机和愉悦回路中扮演核心角色。这些深刻的物理变化在摄入可卡因后24小时内即可观察到，更令人惊讶的是，这些改变在两周后依然完全保持，甚至部分结构扭曲在第14天时比第一天更显著。

蓬博教授强调：“我们的结果表明，单次可卡因暴露‘重塑’了这些重要脑细胞的基因组。我们发现如此巨大的变化并能持续两周，这是出乎意料的，它暗示着这种药物在脑细胞的基因组中留下了更长期的‘疤痕’。”

具体而言，在人工智能辅助下绘制的数千个物理变化中，单次可卡因暴露导致了大约1,700个新的“染色质结构域绝缘区”（chromatin domain insulation areas）的突然形成，同时完全破坏了约1,100个现有区域。染色质结构域绝缘区是调节基因激活的结构边界，它们的改变意味着基因表达模式发生了根本性转变。

在基因活性审计中，研究团队发现，暴露于可卡因的神经元开始过度产生与人类物质成瘾直接相关的特定神经肽（信号分子）。与此同时，负责细胞正常维护和健康功能的重要基因则被抑制。这种基因表达的失衡，可能为大脑未来对可卡因的更强反应奠定了基础，从而解释了为何大脑会变得更容易对可卡因成瘾。

未参与此项研究的雅典国立卡波蒂斯特里安大学教授、FENS论坛传播委员会主席克里斯蒂娜·达拉（Christina Dalla）指出，由于这些详细的深层大脑机制在活体人类中几乎无法监测，因此这项小鼠数据提供了至关重要的警示。她表示：“这项研究挑战了‘偶尔娱乐性使用可卡因可能无害’的观念，因为它表明一次使用就可能改变我们的大脑，并增加未来成瘾的风险。”

蓬博教授表示，未来的研究将进一步探究这些变化能持续多久，它们是否是永久性的，或者脑细胞能否随时间恢复。此外，团队还将深入研究这些基因组变化如何转化为实际的成瘾风险，以及为何有些人比其他人更容易成瘾。这些深入的机制研究有望为开发新的成瘾治疗方法提供新的思路。