细胞的增殖能力和存活状况是生命活动的基础，它塑造了从器官大小到机体抵抗疾病能力的一切。这种被称为“细胞适应性”（cell fitness）的特性，因个体而异。遗传和环境的差异可能导致发育障碍、组织退化和癌症。精确揭示这些差异有助于解释为何某些人对特定疾病或毒性暴露更易感，并最终指导更个性化的治疗和预防。
然而，在多种遗传背景下测量细胞适应性长期以来一直面临挑战。供体多样性有限，且单独培养每个人的细胞既缓慢又昂贵，还容易受到不同培养皿间微小操作差异的影响。近日，UCLA的科学家们在《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）上发表了一项突破性研究，他们开发了一种名为“细胞村”（cell village）的新方法，通过将数十个具有不同遗传背景的神经祖细胞（构建发育中大脑的早期细胞）汇集到单个共享培养物中，确保所有供体细胞在完全相同的条件下生长，从而克服了上述难题。
该平台的共同资深作者、UCLA大卫·格芬医学院人类遗传学助理教授、UCLA布罗德干细胞研究中心成员Michael F. Wells博士指出：“通过使用‘细胞村’，我们消除了许多可能掩盖真实生物学的技术噪音，这意味着我们可以在单个实验中纳入更多的遗传多样性。”
“细胞村”：消除技术噪音，揭示真实生物学差异
传统的分皿培养方式中，细胞会受到氧气、温度和操作等微小差异的影响，这些差异可能掩盖细微但重要的生物学差异。Wells博士解释说：“‘细胞村’将所有细胞置于同一个培养皿中，因此我们观察到的A个体和B个体细胞之间的任何差异，都更有可能由遗传或其他有意义的生物学因素驱动。”
为了测量细胞适应性，研究团队利用DNA测序作为动态“普查”，追踪每个供体细胞在“细胞村”中所占的比例随时间的变化。共同第一作者、Wells实验室研究生Tim Derebenskiy表示：“混合在‘细胞村’中的供体细胞生长速率与我们单独培养这些供体细胞时观察到的结果相符。每次构建‘细胞村’，我们都能得到相同的结果，它比传统形式更具重现性和精确性。”
Townlet：解决比例数据带来的统计难题
追踪每个供体细胞在培养皿中的比例会产生一个统计学陷阱。由于每个比例都是固定总数的一部分，一个供体细胞的增加会自动导致其他细胞的比例在数学上缩小。共同资深作者、格芬医学院计算医学、计算机科学和人类遗传学助理教授Harold Pimentel博士解释道：“读出的是比例数据——本质上是一个随时间变化的饼图。当其中一个‘切片’增大时，其他‘切片’必须缩小以腾出空间，因为所有部分的总和必须为一。但大多数标准统计工具都假设每个‘切片’之间是独立的。”
这是一个严重的问题，因为实验的全部目的在于发现供体之间真实的生物学差异——哪些细胞生长更快，哪些对铅暴露更脆弱。大多数统计工具会将这种强制性的收缩误认为是真实的生物学现象，可能导致研究人员追逐一个从未存在的遗传脆弱性。Townlet统计工具的构建目的正是为了区分这两种情况——因数学原因而缩小的比例与因有意义的生物学原因而缩小的比例。
解决自闭症相关大头畸形背后的谜团
研究团队首先将该平台应用于自闭症研究中一个备受争议的难题：16p11.2染色体缺失。这种遗传改变会增加自闭症的风险，在某些携带者中，还与大头畸形（macrocephaly，即异常大的头部，可能预示着更大的大脑）有关。
Wells博士说：“关于为什么一部分自闭症患者会出现大头畸形，一直存在很多争论。这听起来微不足道，但生命第一年的头围是预测自闭症诊断的最佳早期指标之一。”
通过汇集12名16p11.2缺失携带者和11名非携带者的神经祖细胞——这是迄今为止同类研究中规模最大的一次——研究团队得出了明确的答案：缺失携带细胞的分裂速度始终更快。 这表明早期脑细胞过度生长是导致部分自闭症患者大头畸形的关键驱动因素。由于大头畸形通常在婴儿出生后的第一年出现，远早于行为症状，将其与特定的细胞原因联系起来，为研究人员理解自闭症的根源提供了一个早期、机制性的立足点。
两个基因，两种细胞适应性
在一个更大的“细胞村”中，研究团队扫描了35个供体的基因组，将脑细胞生长速度的自然变异追溯到ZFHX3基因附近的一个DNA区域。ZFHX3是一个已知的在神经发育过程中限制细胞分裂的基因。 这一关联在另一组独立的供体中得到了证实。
细胞存活则讲述了另一个故事。当研究团队将一个包含39个供体的“细胞村”暴露于对发育中大脑构成已知威胁的铅时，不同个体细胞受到的损害差异巨大。“一些供体细胞在暴露一周后，存活率下降了约20%，而另一些则下降了90%，介于两者之间的情况也比比皆是，”Wells博士说，“铅存在于老旧房屋的油漆、老化的供水管道和受污染的土壤中，这正是我们选择它作为神经毒素模型的原因。”
研究团队将这种存活差异的一部分追溯到ARNT2基因附近的一个区域。ARNT2是一个保护细胞免受压力的基因。 这一发现指向了两个未来的可能性：识别那些遗传上对铅暴露更脆弱的人群，以及开发能够保护他们免受伤害的疗法。
重要意义与未来展望
共同第一作者、Pimentel实验室研究生Chloe Hanson协助构建了Townlet，她认为这种方法是更广泛转变的一部分：“‘细胞村’为我们提供了一种直接研究对人类生物学影响的方法，同时减少了对动物研究的依赖。”
研究团队已将Townlet的代码公开，以便世界各地的研究人员都能在自己的工作中加以利用。
展望未来，研究团队将目标描述为构建“人类脆弱性图谱”——绘制更多细胞类型和暴露条件下的遗传影响适应性。Wells博士表示：“这个系统将为我们长期以来所听闻的个性化医疗革命做出贡献。每个人都对自己的遗传倾向感到好奇，并想知道他们是否应该避免某些暴露，因为他们比一般人更敏感。”
其他作者包括Ana Rodriguez Vega、Yashika S. Kamte、Rachel G. Fox、Laila Sathe、Hannah Lambing、Tyler E. Dietterich、Derek Hawes、Ralda Nehme、Olli Pietiläinen、Aarno Palotie和Patrick Allard。
这项工作得到了美国国立卫生研究院、霍华德·休斯医学研究所、Hypothesis基金、UCLA布罗德干细胞研究中心、加州再生医学研究所、达纳基金会、芬兰科学院复杂疾病遗传学卓越中心和Sigrid Jusélius基金会的支持。
Authors: Tim Derebenskiy, Chloe Hanson, Ana Rodriguez Vega, Yashika S. Kamte, Rachel G. Fox, Laila Sathe, Hannah Lambing, Tyler E. Dietterich, Derek Hawes, Ralda Nehme, Olli Pietiläinen, Aarno Palotie, Patrick Allard, Harold Pimentel, Michael F. Wells.
(Note: A specific DOI or full reference was not provided in the original HTML text.)
Original Research: Open access.
“Cell villages and Dirichlet modeling map human cell fitness genetics” by Chloe Hanson, Timothy Derebenskiy, Ana Rodriguez Vega, Yashika S. Kamte, Rachel G. Fox, Laila Sathe, Hannah Lambing, Tyler E. Dietterich, Derek Hawes, Ralda Nehme, Olli Pietiläinen, Aarno Palotie, Patrick Allard, Harold Pimentel, Michael F. Wells. American Journal of Human Genetics
DOI:10.1016/j.ajhg.2026.07.005