在一项偶然的科学发现中，研究人员在一处淡水池塘中检测到一种此前未知的原生生物（Oligohymenophorea sp. PL0344），并发现其细胞内的两个基因信号（通常用于指示蛋白质合成终止）被赋予了截然不同的全新功能。更令人瞩目的是，这两个信号被重新分配给了两种不同的氨基酸，从而彻底打破了科学界长期以来认为它们在进化上高度偶联的传统模式。
这项发表在《PLOS Genetics》上的研究揭示了生命最基本生物系统之一所具有的意料之外的灵活性。随后的研究在相关微生物中发现了更多基因密码变异，这暗示着微观世界中可能还隐藏着更多的生物学秘密。
从英国池塘中偶然诞生的基因发现
该发现由厄勒姆研究所（Earlham Institute）时任博士后研究员杰米·麦高恩（Dr. Jamie McGowan）博士在研究从英格兰牛津大学公园池塘中采集的原生生物时做出。该项目最初的设计旨在测试一种能够分析极微量遗传物质（可能仅源自单细胞）的DNA测序方法。麦高恩与厄勒姆研究所的科学家以及牛津大学托马斯·理查兹（Thomas Richards）教授领导的研究小组展开了合作。
研究人员最初并非旨在研究遗传密码的进化，而是试图改进可用于研究那些在实验室中极难培养和分析的生物的工具。然而，当他们组装并检查该生物的基因组时，他们注意到了一些意料之外的现象。这种原生生物属于一个先前未被识别的物种，其遗传指令似乎遵循一套不同寻常的规则运行。
麦高恩博士表示：“我们选择这种原生生物来测试我们的测序流程纯属偶然，这也恰恰展现了自然界的广袤，凸显了我们对原生生物遗传学的了解是多么匮乏。”
什么是原生生物？为什么它们如此独特？
原生生物是地球上最多样化且最少被了解的生物类群之一。许多原生生物仅由单细胞组成，体积极小，必须在显微镜下才能观察到。常见的例子包括变形虫、各种藻类以及通常生活在水生环境中的硅藻。然而，并非所有原生生物都很微小。这一广泛的类别还包括巨藻、黏菌和红藻等生物，其中一些可以生长为庞大且复杂的结构。
真核生物是指细胞内含有细胞核的生物，细胞核是一个特殊的区室，容纳了绝大部分遗传物质。人类、其他动物、植物、真菌和原生生物均属于这一广泛类别。处于该发现中心的生物属于一类被称为纤毛虫（ciliates）的原生生物。这些生物通常利用被称为纤毛的微小毛发状结构进行游动，纤毛以协调的模式摆动以推动它们在水中前进。纤毛虫在淡水和海洋环境中广泛存在，由于某些纤毛虫进化出了解读DNA指令的不寻常方式，它们也格外吸引遗传学家的关注。
遗传密码如何指挥细胞停止蛋白质合成
为了理解为什么这一发现如此出乎意料，首先需要了解细胞如何将遗传信息转化为蛋白质。DNA如同指令手册，存储着细胞构建和维持其结构所需的信息。然而，这些指令必须在发挥生物学功能之前被翻译成物理分子。
该过程始于DNA的一段区段被转录成信使RNA（mRNA），这是一种将遗传指令传递给细胞蛋白质生产机器的分子。随后，被称为核糖体的结构以三个字母为一组读取RNA序列。每组三个字母被称为一个密码子（codon），大多数密码子指定构成蛋白质基本构件的氨基酸之一。在DNA符号中，蛋白质编码序列通常以起始密码子（ATG）开头，并以终止密码子（通常为TAA、TAG或TGA）结尾。这些终止密码子就像标点符号一样，告诉核糖体它已到达特定蛋白质指令的末端，应当释放完整的肽链。
在绝大多数生命形式中，这些信号在极其漫长的进化历史中一直保持着相同的基本功能。但大自然偶尔也会找到绕过常规规则的方法。
科学家发现两个具有不同含义的基因终止信号
几十年来，研究人员一直已知某些生物使用遗传密码的修饰版本。在整个生命谱系中，这些变异并不常见，但纤毛虫中却异常丰富。在某些纤毛虫中，终止密码子已经进化为指定氨基酸，而不是终止蛋白质生产。直到最近，有一种模式显得尤为一致：两个传统的终止密码子TAA和TAG几乎总是保留相同的含义。当它们的功能发生改变时，两者通常都会指定相同的氨基酸，这表明这两个信号在进化上受到约束而必须共同演化。
然而，Oligohymenophorea sp. PL0344的基因组却讲述了一个不同的故事。TAA和TAG并没有充当终止信号，而是编码完全不同的氨基酸：TAA指定赖氨酸（lysine），而TAG指定谷氨酸（glutamic acid）。同时，TGA仍然是该生物唯一的常规终止密码子。这一发现代表了首个有记录的遗传密码实例，其中TAA和TAG均被重新分配以编码两种不同的氨基酸，打破了科学家此前认为这两个密码子相互偶联的认知。
微观生物如何让不寻常的密码正常工作
进一步的研究揭示了该原生生物如何利用其非常规遗传指令维持生命活动的线索。研究人员鉴定了与被重新分配的密码子相关的特异性转运RNA（tRNA）基因。tRNA分子在蛋白质生产过程中充当翻译者，帮助将mRNA中的指令与正确的氨基酸相匹配。它们的出现支持了这一结论：这种不寻常的遗传密码是该生物真正的固有特征，而非测序错误。
研究团队还在紧邻蛋白质编码序列下游的DNA区域中发现了数量出乎意料的高密度TGA终止密码子。这些额外的终止信号可以充当备用系统——如果核糖体意外地继续读取超出预期蛋白质末端的区域，第二个终止密码子可能会阻止其过度延伸蛋白质。尽管研究人员无法确切阐明这种不寻常的密码是如何进化的，但这些发现证明了负责翻译遗传信息的机器远比人们先前认识到的更具适应性。
后续研究揭示更多基因密码惊喜
最初的发现也引发了一个更广泛的问题：究竟有多少其他微生物正在使用科学界尚未识别的遗传密码？2024年12月，麦高恩及其同事在《PLOS Genetics》上发表了进一步的研究成果，表明不寻常的遗传密码改变在其他几个纤毛虫谱系中独立发生。该团队研究了一组被称为毛口纲（Phyllopharyngea）的纤毛虫的遗传信息，其中包含通过旨在研究海洋生物及其遗传多样性的国际计划——“塔拉海洋”项目（TARA Oceans）收集的基因组数据。
他们的分析确定了三个先前未被培养的纤毛虫物种，其中通常作为终止密码子的UAG似乎转而指定亮氨酸（leucine）。这些生物采自与北极和南极海洋相关的样本。此外，研究人员还鉴定了另外两种纤毛虫（Hartmannula sinica和Trochilia petrani），其中UAG似乎编码谷氨酰胺（glutamine）。进化比较表明，这些改变在至少三个独立事件中发生。
这些发现进一步证明，这两个遗传信号并不总是必须共同进化。最初的发现不仅是一个孤立的奇特现象，它帮助阐明了纤毛虫中更广泛的遗传密码灵活性模式。
大自然或有更多基因规则等待被打破
对于科学家而言，不寻常的遗传密码不仅具有生物学奇趣，更为探索遗传密码为何在绝大多数生命形式中保持高度一致、以及进化改变如何重塑其基本指令提供了绝佳机会。理解这些自然变异同样能够为合成生物学的发展提供重要参考，在合成生物学中，研究人员正尝试改造遗传密码以赋予细胞新的功能，或使其能够生产具有特殊性质的蛋白质。
正如麦高恩所言：“科学家们正试图设计新的遗传密码——但它们同样存在于自然界中。如果我们去寻找它们，就能发现极其迷人的事物；或者，就像这次一样，当我们甚至没有刻意寻找时，它们便显现了出来。”
Author: Dr. Jamie McGowan et al.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1011000