脆性X综合征是遗传性智力障碍最常见的形式，通常在3岁或更晚才被诊断。然而，一项新研究揭示，这种疾病可能在出生前就在脑细胞中悄然展开。威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队发现，脆性X综合征患者体内缺乏的FMRP蛋白，在产前发育阶段对线粒体功能具有关键作用。这一发现不仅从根本上改变了科学家对脆性X综合征发育起源的理解，还指出了修复受损脑细胞的潜在治疗方法。

FMRP的核心作用

脆性X综合征患者可能表现出发育迟缓（如坐、走、说话晚于预期），以及轻度至重度的智力障碍、学习障碍和社会行为问题。其中约一半患者还被诊断患有自闭症谱系障碍。

FMRP是一种调节信使RNA使用的蛋白质。信使RNA是DNA的工作副本，用于指导细胞生产蛋白质。研究人员发现，许多与FMRP相互作用的mRNA链都与自闭症有关，这为脆性X综合征与自闭症谱系障碍提供了分子层面的联系。意外的是，许多受FMRP调控的mRNA由被归类为“必需”的基因表达——这些基因在产前发育期间非常活跃，但出生后活性降低。

“这意味着FMRP在产前发育中具有我们以前未曾想到的功能，”该研究的负责人赵新宇教授说。“我们在脆性X综合征中看到的一些影响，实际上在产前发育期间就已经发生了。”

从小鼠到人类神经元的比较分析

在之前的研究中，赵新宇发现，模拟脆性X综合征的FMRP缺陷小鼠，其线粒体更小且不健康。进一步研究发现，FMRP调控参与线粒体“分裂-融合”过程的基因。在线粒体需要为细胞产生更多能量时，它们会融合成更大的形状。

为了探究人类细胞的情况，研究人员使用来自脆性X综合征患者的诱导多能干细胞，在培养皿中培育出神经元。这使他们能够在细胞层面研究疾病的发展。结果证实，人类脆性X综合征患者的神经元也存在线粒体碎片化（更小）的问题。此外，他们还发现这些神经元中的线粒体数量也更少。

新发现的基因RACK1与潜在药物

研究中新发现的一个关键基因是RACK1，此前从未有人发现它与脆性X综合征有关。

“当脆性X综合征神经元中的RACK1水平降低时，线粒体就会受损，神经元表现出线粒体缺陷和过度兴奋性，就像不成熟的神经元一样。但当我们重新引入RACK1时，可以修复这些问题，”赵新宇解释道。

利用来自脆性X综合征患者的培养神经元进行药物筛选，研究人员发现了一种名为来氟米特的药物，可以纠正线粒体缺陷。治疗改善了线粒体功能，并降低了神经元的过度兴奋性。

对未来研究的启示

这一发现不仅揭示了脆性X综合征可能在产前就出现异常，还为开发针对该疾病的早期干预疗法提供了新的靶点和思路。接下来，赵新宇团队计划进行更详细的生化分析，以确定脆性X综合征神经元中哪些关键蛋白质缺失，并进一步研究RACK1和来氟米特修复线粒体功能的具体机制。

参考信息
“Species-specific FMRP regulation of RACK1 is critical for prenatal cortical development” by Minjie Shen et al., 10 October 2023, Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.014