据2006年7月16日报道,随着个性化医疗的逐步深入,霍华德·休斯医学研究所的研究员布莱恩·J·德鲁克尔与同事们开发出一种新技术,能够鉴别出可能引起癌细胞增长的未知基因变异。该技术改变了过去分析急性髓系白血病(AML)细胞基因的做法,转而对其中的蛋白质进行分析,从而大幅缩小了分子异常的范围,某些特定的药物治疗可能对此有较好的疗效。
德鲁克尔是波特兰俄勒冈健康与科学大学的研究人员,他表示:“这种方法为我们提供了一种便捷的途径,可以查明不同病人体内促使癌细胞增长的病因,从而能够为病人对症下药。”德鲁克尔与同事们共同致力于这一项目的研究,并发表了研究报告。报告正文刊载于2006年7月17日的《癌细胞》杂志上。参与撰写的还有D·吉利兰德实验室的科学家们、一名在布莱根妇女医院工作的霍华德·休斯医学研究所调查员,以及波特兰退伍军人医疗中心、细胞信号技术公司、芝加哥大学和耶鲁大学的研究人员。
按照传统做法,癌症探测器通过对基因组进行扫描,以寻找导致细胞增长失控的变异基因。而德鲁克尔尝试的这种新方法也有相当可行之处。他说:“过去,我们一直进行高通量DNA测序,但通过这些方法真正发现的基因变异并不多。”
相反,德鲁克尔研究小组从新生蛋白质组学领域获得新方法,对蛋白质进行研究。德鲁克尔从事一组名为“酪氨酸激酶”的细胞信号蛋白质研究已有20年,他说:“我们觉得这种功能更强的方法能够使我们更快捷地找到致病基因所在。”酪氨酸激酶在许多癌症中都扮演着重要角色。在健康细胞中,它们帮助形成信号链,促使正常细胞进行生长和分裂。某些时候,一个酪氨酸激酶会卡在“开启”位置,驱动细胞进行不受控制的分裂,最终发展成为癌症。这种潜在的破坏性激酶激活后会携带一个分子形态的激活卡,去激活一个磷酸盐分子。德鲁克尔说:“磷酸盐信号激活酪氨酸激酶,因此我们决定使用磷酸盐作为标记。”
为了发现这些标记,德鲁克尔研究小组采用了骨髓细胞白血病细胞,使用化学方法将这些细胞溶入一个称为肽段的混合蛋白质切片中。然后,他们萃取出所有的肽段,加入磷酸盐,并将它们放入质谱仪中,质谱仪精确测量出每个肽段的重量。再使用尖端软件,利用国家医学库中储存的庞大蛋白质数据库对肽段进行详审,以确定每一组肽段都来自于一个特定的蛋白质切片。分析显示许多肽段都来自于酪氨酸激酶。对数据清单进行扫描后,德鲁克尔从中选出了5个可疑肽段。研究小组将这5个可疑肽段注入5个白血病细胞RNA切片中,一个可疑肽段关闭一个候选激酶。其中4个关闭了激酶的RNA没有反应,细胞仍然不受控制地增长。但在第5个中,细胞却不再成长为癌细胞。德鲁克尔说:“在对第5个的基础进行测序后,我们发现一个名为JAK3的基因发生突变,促进老鼠身体中白血病细胞的增长。”随后,研究小组采用其他病源样本进行分析,发现JAK3基因发生了2次以上的基因突变。
托马斯·马歇尔是吉利兰德实验室的一名博士后研究人员,他在一只老鼠体内对此基因突变进行了测试。他说:“当把肽段注入老鼠体内后,证明JAK3基因突变导致类似于白血病疾病的生成非常重要。最终老鼠得了类似于白血病的疾病,我们由此确定JAK3基因突变在白血病中扮演着主要角色。”
德鲁克尔认为只有一小部分急性髓系白血病病人可能携带有JAK3基因突变体,他表示此技术将帮助研究人员找到其他引发癌症的基因突变。虽然此方法对技术要求非常高,但它可以将寻找缺陷基因的时间缩短几个月。德鲁克尔说:“假如你想对DNA进行详审,所需时间大约是一年。而采用这种方法,只需要2个月的时间,如果进一步提高自动控制技术,所需时间甚至更短。”
鉴于该技术在鉴别癌症方面的快捷性,德鲁克尔认为将此技术作为帮助癌症病人选择药物的方式,将是推动个性化医疗发展的关键一步。包括格列卫在内的四种能抑制酪氨酸激酶的药物已经上市。德鲁克尔也成为了治疗慢性髓系白血病的先驱。自从2001年格列卫获准上市以来,慢性髓系白血病便成为了一种非常容易治疗的疾病。
其他地方已开始开发一种能抑制JAK3的新药。德鲁克尔说,最终市面上会出现12种或更多的酪氨酸激酶抑制药物。随着他们这项新技术的发展,给癌症病人配制正确的药物将是一件非常简单的事情。德鲁克尔已经有了新的测试想法。他说:“现在我们已经知道在对白血病病人基因突变进行扫描时增加JAK3的扫描,我们还会对其他癌症进行扫描,以检测JAK3基因突变是否也出现在那些癌症中。”