许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病，其特征是称为Tau原纤维的缠结蛋白。在一项新的研究中，MIT化学家们深入了解这些原纤维如何形成，并确定了可能干扰这种形成的药物潜在靶点。该研究发表在《科学进展》杂志上。
在健康的大脑中，Tau蛋白与微管结合并帮助稳定它们。在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病患者的大脑中，异常的Tau蛋白形成线状原纤维，聚集在一起，导致大脑缠结。研究人员发现，Tau蛋白的一个片段比预期的更灵活，这种灵活性帮助原纤维呈现出各种不同的形状。他们还表明，当Tau蛋白的末端被切掉时，这些原纤维更有可能形成。
这种蛋白质切割在阿尔茨海默病中发生得相对较早，这有助于加速聚集，这是不可取的。研究人员还精确定位了一个氨基酸序列，该序列似乎帮助Tau蛋白向不同方向弯曲，他们认为这可能是一个很好的药物靶点，以干扰Tau缠结的形成。
研究人员发现，构成大部分刚性核心的R3重复序列本身非常刚性。然而，构成核心其余部分的R2重复序列更灵活，并且可以根据环境条件（如温度）产生不同的构象。在R2重复序列内，研究人员还确定了一个六氨基酸序列，该序列似乎比其他R片段更灵活。该区域可能为抑制Tau原纤维形成的药物提供了一个可及的靶点。
参考信息
“Amyloid fibril structures of tau: Conformational plasticity of the second microtubule-binding repeat” by Nadia El Mammeri et al., 14 July 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.adh4731