由伦敦国王学院（King's College London）精神病学、心理学与神经科学研究所的科学家们领导的一项最新研究表明，一种名为KCL-286的新型口服小分子药物在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）小鼠模型中取得了令人鼓舞的临床前成果。与传统主要聚焦于清除脑内毒性蛋白质的治疗策略不同，KCL-286将目标对准了在疾病晚期之前很早就已启动的多个病理过程，包括DNA损伤修复与脑部炎症。
该研究最引人注目的优势之一在于，KCL-286在先前的早期开发阶段中，已经成功完成了I期人体安全性和耐受性临床试验。尽管其针对人类阿尔茨海默病的实际疗效仍有待证实，但这无疑将显著缩短未来开展临床试验的传统漫长周期。
伦敦国王学院神经科学教授乔纳森·科克伦（Jonathan Corcoran）评论道：“KCL-286是一种同类首创（first-in-class）、具有良好口服生物利用度的小分子药物，此前已顺利通过人体的I期安全性和耐受性试验。这将极大地缩短传统新药研发所需的数年时间。”由于该药物可经口服给药，相比需要注射或输液的治疗方案，它在临床应用上具有更高的便捷性。
阿尔茨海默病为何如此难以治愈？
阿尔茨海默病涉及脑内复杂的一系列病理改变，这使得开发有效疗法极具挑战性。其最广为人知的两个特征是淀粉样蛋白-β（amyloid-beta）异常蓄积形成神经斑块，以及异常的tau蛋白在神经元内部形成缠结。这些病理改变会严重干扰正常的脑功能，并导致负责大脑信息传递的神经元发生进行性丢失。
过去大部分阿尔茨海默病药物研发都集中在这两种蛋白上。虽然清除淀粉样蛋白-β的药物展现出了一定程度但相对有限的临床收益，但它们并未全面解决该疾病所涉及的其他众多生物学过程。目前，研究人员正越来越多地探究可能导致阿尔茨海默病的其它潜在病理改变，其中包括DNA损伤与脑内炎症。这两者均可在疾病早期阶段出现，从而成为延缓病情进展的潜在重要干预靶点。
在这项新研究中，KCL-286成功帮助阿尔茨海默病模型小鼠修复了DNA断裂并减轻了神经炎症。这些发现表明，同时靶向多个有害病理过程，可能比单纯聚焦于淀粉样蛋白-β或tau蛋白提供更具广度的治疗策略。
负责该药物开发的项目经理玛丽亚·贡萨尔维斯（Maria Goncalves）博士指出：“我们的研究结果表明，KCL-286不仅能针对DNA损伤，还能减少炎症反应——这两个过程在阿尔茨海默病进展的极早期就会发生。这突显了它作为一种能够改变疾病进程的疗法（disease-modifying therapy）的巨大潜力，而不仅仅是缓解症状。”
维甲酸通路如何助力抗击阿尔茨海默病？
该药物的作用机制是通过激活参与维甲酸（retinoic acid）通路的一种特定蛋白质。维甲酸通路是一个与机体加工和利用维生素A相关的生物学系统。维生素A最为人熟知的作用是支持健康的视力，但它在细胞发育、基因调控以及神经系统功能中也发挥着至关重要的作用。源自维生素A的维甲酸能够帮助调控参与多项核心生物学过程的基因活性。
早期的研究发现，该通路的紊乱与大鼠大脑中淀粉样蛋白-β沉积物的形成密切相关。这些沉积物类似于阿尔茨海默病的主要病理特征，表明该通路与该疾病高度相关。KCL-286通过激活该系统中的特定蛋白质，为研究人员提供了一种干预大脑健康和细胞修复相关生物学过程的新途径。
此前在涉及神经性疼痛（由神经系统损伤或功能障碍引起的疼痛）的研究中，该药物就已经表现出促进DNA双链断裂（double-strand breaks）修复的能力。这一发现促使科学家们进一步探究相同的机制是否也能用于应对与阿尔茨海默病相关的DNA损伤。
修复高危类型的DNA损伤
DNA携带着细胞正常运转所需的遗传指令。尽管细胞天然拥有一套修复受损DNA的系统，但某些类型的损伤依然极为严重。例如，DNA双链断裂是指DNA分子的两条链完全断开，而非仅仅是边缘磨损。如果不能得到妥善修复，这些断裂将会严重打乱正常的细胞活动并威胁细胞存活。
科克伦教授解释说：“DNA双链断裂就像是一根绳子彻底断成了两截，而不仅仅是边缘起毛。我们发现KCL-286能够促进这些断裂的修复，从而使我们能够精准打击阿尔茨海默病的一个核心特征。”
研究人员怀疑KCL-286可用于治疗阿尔茨海默病还有另一个原因。伦敦国王学院同一团队先前的研究识别出了急性脊髓损伤与阿尔茨海默病所共有的分子通路。由于这两种疾病涉及部分重叠的生物学机制，科学家们坚信，为应对脊髓损伤后神经系统损伤而开发的药物，同样能够改善神经元中某些与阿尔茨海默病相关的病理改变。
他们的新发现强有力地支持了这一假设，表明KCL-286确实能够干预该疾病涉及的多条细胞信号通路。
阿尔茨海默病治疗充满希望的新方向
该研究结果突显了阿尔茨海默病研究中一个意义重大的方向转变。科学家们不再局限于聚焦单一的疾病标志物，而是开始探索能够同时应对大脑损伤多种相互关联诱因的综合疗法。
KCL-286之所以备受关注，是因为它同时瞄准了DNA损伤和炎症这两个可在阿尔茨海默病进展早期阶段出现的关键病理过程。此外，其既往完成的人体安全性测试也使其相比尚未进入临床开发的全新候选药物拥有显著的转化优势。
不过，目前的阿尔茨海默病研究结果仍处于临床前阶段。未来还需要开展更多深入的研究以及人体临床试验，以最终确定该药物能否在患者体内安全地延缓疾病进展或改善临床结局。
该论文的第一作者之一娜塔莎·希尔（Natasha Hill）总结道：“为了开发出真正有效的阿尔茨海默病治疗方法，我们需要从多个维度来应对这一疾病。KCL-286展现出了同时靶向多个与疾病相关细胞通路的巨大能力，其中一些通路在疾病病程的极早期便已启动。”
Authors: Professor Jonathan Corcoran, Dr. Maria Goncalves, Natasha Hill, et al. Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London.