科学家发现了一种从细胞内部激活G蛋白偶联受体的新方法，这一突破有助于开发无副作用的药物。日本研究人员揭示了通过触发受体细胞内区域形状变化来激活GPCR的新方式。这一新过程可以帮助研究人员设计副作用更少或没有副作用的药物。该研究发表在《自然》杂志上。

骨质疏松症治疗的突破

研究团队发现了一种骨代谢相关的GPCR——称为人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的新受体激活模式，无需从细胞外侧进行信号转导。研究人员合成了一个名为PCO371的非肽类信息分子，它与受体的细胞内区域结合并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371在进入细胞后激活受体。

PCO371结合的PTH1R结构可以直接、稳定地调节PTH1R的细胞内侧。由于PCO371只激活G蛋白而不激活β-抑制蛋白，因此不会引起副作用。其结合和受体激活模式的这种特异性使其成为潜在的小分子药物的合适候选者，用于治疗骨质疏松症等疾病，这类药物将减少不良副作用和患者的负担，因为它们作用于特定的分子通路。

小分子药物开发的潜在游戏规则改变者

针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有管理限制，且还没有更好的替代方案。这促使研究团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好药物设计策略。这项研究的发现将有助于开发针对肥胖、疼痛、骨质疏松和神经系统疾病等疾病的新药。

参考信息
“Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist” by Kazuhiro Kobayashi et al., 7 June 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06169-3