男性和女性不仅在生理特征上存在明显差异，这种差异也深入到了大脑的细胞层面。尽管科学界早已认识到抑郁症、阿尔茨海默病等脑疾病的风险与进展存在性别差异，但其背后的生物学机制长期未明。
一项由 Alex R. DeCasien 团队完成、发表于《Science》的新研究，通过分析来自30名捐献者、6个不同皮质区域的超过100万个细胞核，首次在细胞类型分辨率上系统绘制了人类大脑皮层基因表达的性别差异图谱。
超越MRI：从“体积差异”到“分子差异”
既往的MRI研究曾发现某些脑区体积在男女间存在差异。但本研究的科学家希望回答一个更深层的问题：这些物理差异是否与细胞内的基因活性差异相匹配？
研究团队采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术。这项技术允许研究人员逐一检查单个细胞内的遗传指令，重点关注不同细胞类型和脑区之间基因表达的变异方式。
核心发现：超过3000个基因存在性别差异
研究识别出3000多个在男性和女性之间表达存在差异的基因。这些差异包括：
- 基因的“开启”或“关闭”状态不同
- 基因产生指导蛋白质合成的RNA信息（转录本）的活跃程度不同
更重要的是，这些差异并非均匀分布在整个大脑中。团队指出：“性别对常染色体表达的广泛影响，被归纳为13个核心特征，这些特征具有不同的细胞类型特异性和区域特异性。”
区域与细胞类型的特异性
- 差异最显著的脑区：梭状皮层（fusiform cortex，参与面部识别和复杂视觉处理）表现出数量最多的差异表达基因。
- 差异最显著的细胞类型：胶质细胞（尤其是少突胶质细胞，负责绝缘神经元）显示出强烈的性别差异。此外，性染色体（X和Y）上的基因差异最大，但值得注意的是，整个基因组中还有数百个常染色体基因的表达也受性别影响。
对疾病风险的启示：关键基因重叠
当研究者将这些性别差异基因与已知的脑疾病相关基因进行比对时，一个关键发现浮现出来：
部分表现出性别差异的基因，恰好与那些对男性和女性影响不同的脑疾病有关，例如：
- 自闭症谱系障碍（ASD）
- 注意缺陷多动障碍（ADHD）
- 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）
- 情绪障碍（mood disorders）
这一发现并不直接证明因果关系，但它提供了一个强有力的生物学线索：某些疾病在患病率、发病年龄或严重程度上的性别差异，可能源于大脑基础基因活性架构的固有差异。
研究意义与未来方向
该研究显著推进了我们对人类大脑性别差异认知的“广度、深度和颗粒度”。研究团队强调，目前的工作主要提供了海量数据资源，而非最终答案。
未来的研究需要回答两个关键问题：
- 这些基因表达差异何时出现？（是胚胎期、青春期还是成年后？）
- 环境因素如何调控这些差异？（压力、激素、营养等是否可改变性别相关的基因表达模式？）
研究局限性
- 样本来源于30名成年捐献者，尚无法追踪性别差异的发育轨迹。
- 目前仅覆盖了6个皮质区域，皮层下结构（如杏仁核、下丘脑）的性别差异尚待探索。
结论
这项研究为理解大脑疾病的性别偏差提供了一个前所未有的细胞类型级别的分子框架。它清楚地表明：男性与女性的大脑不仅在宏观结构上不同，在单个细胞的基因调控层面也存在着系统性的差异。这为未来开发性别特异性的神经精神疾病诊断标志物和治疗策略打开了新的大门。
文献信息
DeCasien, A. R., et al. (2026). Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution. Science.
DOI: 10.1126/science.aea9063