一项发表于《自然》杂志的研究揭示了人体感知寒冷和薄荷醇的关键蛋白TRPM8的工作机制。通过结合冷冻电镜和氢氘交换质谱技术，科学家们拍摄了该蛋白从关闭到打开的“分子电影”，首次详细展示了其在寒冷刺激下如何改变形状以传递信号。这一发现为未来开发针对化疗引起的冷超敏反应等疾病的精准疗法奠定了基础。

冰敷在皮肤上的感觉和牙膏带来的薄荷清凉感有什么共同点？两者都会激活我们身体的冷觉神经。但直到现在，科学家们才最终从细胞单个蛋白质的水平上弄清了这究竟是如何发生的。这种关键的蛋白质名为TRPM8，它是人体感知薄荷醇和低温的主要受体，是一个嵌入细胞膜的通道，当温度下降或遇到冷却剂时会被触发打开，允许离子进入，从而触发神经向大脑发送“冷”信号。

捕捉“分子电影”：揭示冷敏感性的动态过程

科学家们多年前就知道TRPM8的作用，但不清楚其工作原理。与温度激活的受体不同，没有一种简单的“钥匙”能打开它。为了捕捉TRPM8的运动过程，研究团队必须拍摄一部“电影”。他们使用高频超声脉冲从细胞中提取TRPM8而不破坏其环境，然后用冷冻电镜在其从完全关闭到完全打开的变形过程中将其闪速冷冻，并利用氢氘交换质谱技术追踪其运动部分。

通过这些技术的结合，研究团队看到了TRPM8形成类似甜甜圈形状的过程。当温度超过26摄氏度时，通道（甜甜圈的洞）是关闭的。随着温度下降，寒冷使蛋白质转变为更稳定的状态，其关键结构支柱发生弯曲、脱离、伸直，最后向上滑动，像一个机械门闩一样将门打开，使受体能够发送冷反应信号。研究合著者指出，“这是我们以前从未见过的。”

从结构到治疗：未来应用前景

研究人员还将哺乳动物的TRPM8与鸟类中主要对寒冷不敏感的版本进行了比较，发现哺乳动物通道高度活跃，正是这种“不安分”的特性赋予了它对寒冷的敏感性。这一发现有望转化为更好的疗法。研究人员指出，冷超敏反应是接受癌症化疗人群的一个主要问题。理解TRPM8或TRPV1等蛋白质的确切工作方式，有助于科学家开发出特定的阻断剂，在不剥夺人们正常温度感觉的情况下治疗超敏反应。

参考文献

Julius, D., Cheng, Y. et al. (2026). Structural dynamics of the cold- and menthol-sensing TRPM8 channel. Nature. 该研究通过结合冷冻电镜和氢氘交换质谱技术，首次揭示了TRPM8通道在温度变化下的构象动态。研究团队来自加州大学旧金山分校。未参与该研究的哈佛大学分子与细胞生物学教授Rachelle Gaudet评价称，这些方法共同呈现了TRPM8如何响应寒冷而重塑自身的最清晰画面。