尽管针对大脑5-羟色胺（serotonin）系统的药物被广泛用于治疗抑郁症，但这些药物缓解症状的基本生物学机制仍然知之甚少。近日，匹兹堡大学的最新研究表明，这些药物通过作用于一种名为5-HT1A自体受体（5-HT1A autoreceptor）的特定受体，调节杏仁核的反应性，从而发挥作用。

该研究成果发表在《Nature Neuroscience》期刊上，研究人员提出了一种模型，解释了5-HT1A自体受体的特定变化及其与杏仁核反应性之间的关系如何影响个体患抑郁症的风险。研究表明，这些受体类似于一种“变阻器”，通过调节大脑的情绪反应，可能影响个体对抑郁症及其他精神障碍的易感性。

杏仁核是大脑中处理环境威胁线索并生成适当行为和生理反应（如“战斗或逃跑”反应）的关键组成部分。研究表明，抑郁症和其他情绪障碍（如焦虑症）与涉及杏仁核的情绪脑回路问题密切相关。

5-HT1A自体受体位于5-羟色胺神经元的表面，这些神经元负责产生5-羟色胺神经递质，并将其输送到包括杏仁核在内的大脑多个区域。由于这些大脑区域中存在多种不同的5-羟色胺受体，5-羟色胺释放的效果多种多样。然而，位于脑干的5-HT1A自体受体具有相对一致的功能：通过负反馈抑制机制，减少神经元的活动及其向下游目标释放5-羟色胺的能力。当更多的5-羟色胺被释放并在大脑中可用时，该神经递质也会作用于这些5-HT1A自体受体，从而进一步减少5-羟色胺的释放。

在对20名健康受试者进行的脑成像研究中，研究团队发现，5-HT1A自体受体浓度较高的个体，其杏仁核的活动显著降低。研究人员通过正电子发射断层扫描（PET）评估了5-HT1A自体受体的浓度，并通过功能性磁共振成像（fMRI）测量了杏仁核的反应性。研究结果显示，5-HT1A自体受体的浓度可解释个体之间30%至44%的杏仁核反应性差异。

“5-HT1A自体受体的密度与杏仁核对威胁性刺激的反应性之间存在显著的负相关关系，这一机制反映了5-HT1A受体对控制5-羟色胺释放的负反馈回路的影响，”研究负责人、匹兹堡大学医学院和西匹兹堡精神病学研究所发展成像遗传学项目主任Ahmad R. Hariri博士表示。

Hariri博士补充道：“这一观察结果对于理解某些人更易患抑郁症或其他精神障碍的关键分子机制可能具有重要意义。在我们的正常受试者中，我们观察到一种模式，表明杏仁核的反应性受到通过5-HT1A自体受体对5-羟色胺释放进行负反馈调节的能力的调控。此外，该模式表明，较高水平的5-羟色胺与较低的自体受体密度和负反馈相关联，这与更高的杏仁核反应性相关。”

该研究是少数几项在研究对象中同时使用两种不同成像方法收集数据的研究之一，从而能够更全面地解释大脑分子变化与行为差异之间的关系。

在早期研究中，Hariri博士及其团队已经建立了基因变异与行为之间关系的大脑基础，发现携带一种导致5-羟色胺转运蛋白表达减少的基因变异的人，在面对压力和困难生活环境时更容易患上抑郁症。最近，其他研究人员注意到这种基因变异与5-HT1A受体密度的减少相关。此外，研究表明，5-HT1A自体受体密度和杏仁核反应性的改变在抑郁症中已有记录，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）这一类药物可能通过作用于5-HT1A自体受体和杏仁核反应性来产生抗抑郁作用。综合来看，Hariri博士的最新研究结果可能对理解5-羟色胺转运蛋白基因变异对杏仁核反应性影响的分子机制具有重要意义。

“抗抑郁药，尤其是通过增加5-羟色胺可用性的SSRIs，可能通过改变5-HT1A自体受体的可用性，从而调节杏仁核的反应性。这种变化可能是改善抑郁情绪和情感的驱动因素，”Hariri博士解释道。他计划在健康志愿者和抑郁症患者中开展更多研究，以更好地理解导致抑郁症风险的具体生物学途径，并预测治疗反应。

其他参与这项研究的人员包括匹兹堡大学医学院的Patrick M. Fisher、Scott K. Ziolko、Julie C. Price博士，以及现任埃默里大学的Carolyn C. Meltzer博士。

该研究得到了美国国立精神卫生研究所（NIMH）和国家精神分裂症与抑郁症研究联盟（NARSAD）的资助。

联系人：Lisa Rossi

匹兹堡大学医学中心