斯坦福大学的神经科学家们设计了一种基因，可以在压力下增强动物的记忆和学习能力。该研究发表在《神经科学杂志》11月8日的期刊上，斯坦福团队表示，这一实验技术未来可能会导致新的基因治疗形式，从而减少类固醇的严重神经系统副作用，而类固醇被开给数百万患有关节炎、哮喘等疾病的患者。

“类固醇会干扰大脑中与判断和认知相关的部分，”研究的共同作者、神经内分泌学家罗伯特·萨波尔斯基（Robert Sapolsky）表示。“在极端情况下，这被称为类固醇痴呆。理想情况下，如果能够安全地传递这个基因，它将保护人们免受一些这些认知副作用的影响，同时允许类固醇在身体其他地方发挥其应有的作用。”

萨波尔斯基是斯坦福大学生物科学的约翰·A·和辛西娅·弗赖·冈教授，同时也是神经学和神经科学的教授，他曾进行过大量关于压力的生理损害效应的实验，并在这一主题上撰写了大量著作，包括1995年的书籍《为什么斑马不会得溃疡》。

在《神经科学杂志》的研究中，萨波尔斯基及其同事们关注了压力对海马体的影响，海马体是大脑中与学习和记忆密切相关的部分。海马体中的神经细胞含有大量对一类名为糖皮质激素的类固醇激素的受体，这些激素在压力时期由雄性和雌性大鼠的肾上腺分泌。当高水平的这些皮质激素与海马体受体结合时，会触发破坏性的生化级联反应，损害海马体中的神经细胞，最终影响记忆和学习。

但并非所有激素都是有害的。雌激素，主要的女性性激素，能够增强记忆，因此可以阻止皮质激素的负面认知效应。

“雌激素可以保护记忆免受压力的影响，”该研究的首席作者、前斯坦福博士后研究员安德里亚·尼古拉斯（Andrea Nicholas）表示，她最近被任命为圣玛丽学院的兼职教授。“在女性中，雌激素在大脑中具有长期的保护作用。随着年龄的增长，女性在认知上通常表现得比男性更好，部分原因是她们拥有这种雌激素保护。”

在2004年的一项研究中，萨波尔斯基和他的同事们展示了基因治疗可以用来中和实验室大鼠中压力的有害效应。基因治疗的想法是通过将有益基因注入患者的DNA来最终治愈疾病或修复损伤。在实验中，萨波尔斯基和他的团队创造了一种被称为嵌合体的实验性DNA链，这种链由两种基因拼接而成，在这种情况下是来自大鼠的糖皮质激素受体基因与来自人类的雌激素受体基因结合而成。

当这种新的嵌合基因被注入大鼠的海马体时，结果非常显著。该基因产生了新的蛋白质受体，迅速将压力诱导的糖皮质激素转化为有益的雌激素信号。

“那次实验表明基因治疗在分子水平上是有效的，”尼古拉斯说。“我们然后想看看嵌合基因是否会实际改变我们知道压力激素在活体大鼠中造成的行为效应。”

为了了解这一点，尼古拉斯和她的同事们设置了一个莫里斯水迷宫实验，这是一种神经科学家广泛使用的测试大鼠空间记忆的方法。迷宫由一个直径约5英尺、深约2英尺的圆形水池组成。池中隐藏着一个平台，刚好在水面下。当一只未经训练的大鼠被放入池中时，它会游来游去寻找出口，直到最终发现平台并爬出水面。

“当动物第一次进入时，它们几乎毫无头绪，”尼古拉斯说。“通常它们需要大约一分钟才能找到平台，但随着时间的推移，它们变得非常高效。一旦它们知道平台的位置，它们会在大约5-10秒内直接游到那里。然后我们将平台从水中移除，观察它们的表现。”

水迷宫程序的一个关键部分是计算大鼠游过原平台位置的次数。“这是它们坚持性的一个衡量标准，”尼古拉斯解释道。“如果它们知道这个地方非常好，它们会不断游过平台区域，仿佛在对自己说，‘我知道它一定在这里。’”

这项研究的目标是观察接受基因治疗的大鼠在经历压力后的水迷宫测试中是否表现不同于正常大鼠。为了施行基因治疗，研究人员麻醉了小鼠，用注射器将基因工程病毒注入其海马体，病毒中含有嵌合基因的DNA。

一旦注射，病毒的个体拷贝就会渗透到海马体神经元中，从而将嵌合基因传递并激活它。新的基因随后将有害的皮质激素转化为有益的雌激素——这一过程在理论上应该阻止动物对压力的负面行为反应。

为了确保天然雌激素不是一个因素，实验仅限于雄性大鼠。每只大鼠都经过训练以找到隐藏的平台。为了提高动物血液中的皮质激素水平，大鼠经历了各种压力，如固定或低温，然后被释放到水中，观察者记录它们游到缺失平台区域的速度和频率。

在动物接受训练之前、训练后立即和24小时后进行了压力测试。“这涉及到三个不同的领域和三个不同的时间点——压力对学习、存储学习信息作为记忆的影响以及检索记忆的影响，”萨波尔斯基解释道。结果非常明显：当压力在训练后24小时施加时，感染了嵌合基因的大鼠比正常大鼠更快游到缺失平台的区域，并且花费更多时间寻找它。

“这些结果非常惊人，”尼古拉斯说。“它们表明，这种基因治疗不仅阻止了糖皮质激素的有害效应，而且通过雌激素控制的事件增强了空间记忆和学习，即使在压力存在的情况下。看到这种增强效果非常令人兴奋。这是我们所能希望的最好结果。”

这些发现还展示了基因治疗对那些因服用大量糖皮质激素而遭受严重认知副作用的患者的潜在价值，萨波尔斯基表示。

“从理论上讲，它可以在你因某种疾病而服用大量这种药物时保护大脑，”他说。“服用高剂量类固醇的人也可能会出现临床抑郁。原则上，你可以使用基因治疗来保护他们。”

然而，这种类型的基因治疗在科学家找到安全地将嵌合基因传递给人类的方法之前不会在医学上可用。萨波尔斯基还指出，这种治疗应当用于预防药物造成的严重神经系统副作用，而不应给予那些仅仅想增强短期记忆和学习能力的人。“你不能因为有人要参加重要考试就钻进人们的头部注射病毒，”他说。

研究论文《压力后通过基因治疗增强认知能力》将出现在《神经科学杂志》11月8日的期刊上。

相关研究人员包括斯坦福大学博士后研究员卡罗琳娜·穆尼霍兹、博士生德弗罗克斯·费格森和本科生劳拉·坎贝尔。该研究得到了阿德勒基金会和国家卫生研究院的支持。