探索海洋寻找抗癌药物

Journal  of  the  National  Cancer  Institute,  Vol.  98,  No.10,  2006  钟尉端  译

　　海洋生物千奇百怪，有的攀附于海岸岩石，有的黏附于珊瑚礁，有的则深埋于海底泥沙之中。但不管如何，越来越多的证据表明：海洋生物，包括：海绵动物、海鞘、微生物等，可产生扼杀癌症细胞的有效化学物质。随着七种海产药物进入临床试验阶段，越来越多的海洋产物也表现出比陆生植物更有希望成为抗癌药物的来源。

　　科学家已经研究了很多种类的植物，最新面市的抗癌药Taxol就是1972年直接从一种植物中提取的。研究人员发现，如果对植物进行研究，就会在很多旧的种类中发现新的变异。在海洋生物中所发现的新化学物质就是以前从未见过的。这种化学物质来源于海洋这一大环境。由于生物需要避免成为别人的食物，它们在没有牙齿、没有爪子、不能移动的情况下只能选择分泌化学物质来保护自己。这些化学物质对于它们自己无甚影响，可对于要伤害它们的生物则是致命的剧毒。这就是化学武器。而且由于海水会稀释这些物质，它们必须是极易起效的。

　　探索海洋

　　人们研究陆地生物已经有着上千年的历史，可是对于海洋生物的研究却最多追溯到二十世纪60年代。

　　2004年12月，美国食品与药物管理局审批通过了第一个完全源自海洋生物的药品：齐考诺肽(Prialt)，用于治疗严重的慢性疼痛。这种药物由Elan药品商生产，是模拟的一种在印度洋和太平洋发现的海鞘分泌的剧毒；其作用比吗啡还要强。

　　另外，还有几种药物也正在临床试验阶段，而全球的实验室中正在研究的这类药物更是数以千计。目前进展较快的是Yondelis这种药物，也称ET-743  或Trabectedin，是一家西班牙公司PharmaMar与Johnson  &  Johnson药学研发所共同研究的。该药物来源于加勒比海和地中海的一种海鞘体内，是一种用于化疗的药物。它通过与部分DNA结合干扰细胞分裂、DNA修复，从而促进细胞凋亡。目前该药物正处于卵巢癌临床试验的第III期、软组织肉瘤的临床试验第IIb期，和前列腺癌以及乳腺癌临床试验的第II期。

　　PharmaMar公司还研制了另一种叫做Aplidin的药物，也是从一种地中海海鞘体内提取的，目前正处于血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验第II期。这种药物通过诱导快速凋亡、抑制血管内皮生长因子、阻断细胞分裂而达到治疗效果。

　　同样处于临床试验第II期的还有一种软海绵素B的合成衍生物，来自一种海洋海绵动物，是Eisai研究所研究的。它通过抑制细胞分裂所必需的微管而达到阻止新的癌细胞形成的效果，最终导致癌细胞凋亡。该公司在最近12月份的San  Antonio乳腺癌论坛上发表了此药的第II期临床试验结果，其中对71名严重的乳腺癌女性患者进行了治疗，称为E7389。在评估的65名妇女中，有10名在4-11个月有持续的局部反应；部分妇女的局部反应可持续到治疗后1年。2名妇女有约2个月的短期反应。同时，该药物表现出一定的副作用，包括胃肠道反应和手指、脚趾刺痛的神经病变，有时也可加重发展为烧灼感。Eisai的临床研究副总裁  Sandra  Silberman博士认为，如果在患者疾病的早期就给与这种治疗，其效果会更好。

　　前景

　　目前大部分对海洋的研究发现都局限于浅海，Harbor  Branch  海洋学研究所(HBOI)已经将他们的研究重点转向深海区。去年HBOI的科学家们在巴哈马群岛和弗罗里达海岸进行了两次探险。他们使用了204英尺长的船只并借助一艘小型潜水艇潜到了3000英尺深的海底。负责HBOI的海洋生物药品研发工作的Amy  Wright表示，他们收集了大量的海绵动物和软体珊瑚。将其与乙醇一起研磨，然后进行各种测试来了解它们在对癌细胞的作用。自1984年以来，HBOI已经收集了约30000种用于制药的海洋有机物。他们研制的多种药物都具有广阔的前景，其中包括discodermolide，也是科学家们从巴哈马深海海绵动物中提取的。

　　与深海生物共存的微生物也是十分有用的。研究者们可以分离出微生物进行研究，而不用研究整个动物。而微生物简直就像一个小型的化学制药厂。Fenical最近的工作重心就放在了微生物上。他和带领的团队在2005年11月的《癌细胞》上发表了其研究成果，报道了一种在4000米深海的海洋沉淀物中的微生物可以产生一种对癌细胞而言有致死性的化合物。通过基因测序，他们还发现了一种从未见过的生物株。它产生的化合物NPI-0052是一种蛋白体抑制剂，今年即将进入对多发性骨髓瘤的I期临床试验。

　　开拓基因之路

　　Eric  Schmidt不仅研究微生物，也致力于研究产生特殊化合物的微生物基因。去年夏天，犹他大学的基因研究所克隆了合成patellamides的基因。这些小肽链被认为具有抗癌的作用，也是由热带太平洋中一种海鞘体内生活的微生物产生的。他们通过把patellamide的基因插入大肠杆菌中进行表达，产生各种patellamide。另一个澳大利亚和英国的研究团队使用另一种完全不同的方法，利用大珊瑚礁的一种被囊动物也同样产生出了这种肽链。Schmidt对这些取得的初步成果展开了深入的研究，他将所有与patellimide有关的基因都收集起来。现在他们发现了产生该物质的最重要的亚基所需要的最小基因数，这一发现可以大大提高产量。Schmidt认为基因工程的方法将成为推动海洋药物研发的主要动力。它使得科学家们可以通过更简捷的步骤合成更复杂的分子。

　　存在的问题

　　尽管有些海洋药物在临床或前临床研究中表现出乐观的前景，而该领域的发展使得这些海洋生物的获取更加容易。但是一种化合物要完成从海洋到临床试验的飞跃仍然充满了各种各样的困难。例如，要使他们通过食品监管的标准就很难，因为他们对于人类而言也是有毒的物质。

　　此外，这些研究耗资巨大。例如为了提取300mg软海绵素（halichondrin），就花掉了NCI的350,000美元和新西兰政府提供的250,000美元。还不包括后续的对该分子结构性质进行研究所需的花费。

　　由于海洋生物产生的化合物都是十分微量的，所以对他们进行研究、提取物质就比陆生生物要困难。作为海洋药物研发的主要带头人的NCI，每年能收集500种海洋生物的样品，每种约1千克，每1千克耗资平均为1000美元。

　　有的公司开始尝试通过人工水产业来生产化合物，但这一过程也是价值不菲。科学家们则试图通过人工合成来生产这些化合物。但是要研究出正确的方法也是充满了困难。例如Eisai为了研究出E7389，经历了200种类似物的失败。Fenical及其团队为了研究如何培养海洋微生物，历时近10年，耗资900万美金。

　　标本的收集也是充满了挑战。有的动物今天生活在这个区域，明天可能就迁移了。更不要说这里面还涉及到生物伦理学的问题。

　　尽管充满了挑战，丰富多彩的海洋还是吸引着科学家们继续研究。Fenical说：“在陆地上要想再发现新的物种几乎是不太可能了，可是在海洋里，你每天都能找到新的物种。”   (责任编辑：泉水)

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