噬菌体疗法的瓶颈：细菌自带免疫防线
随着抗生素耐药性问题日益严峻，噬菌体（bacteriophages）——一类专门感染并裂解细菌的病毒——正被视为对抗耐药菌感染的重要替代工具。这类病毒能够精准攻击有害细菌而不伤及人体细胞。然而，将噬菌体用于临床治疗面临一个核心障碍：细菌并非毫无防备，它们拥有自己的免疫系统。理解这些防御机制，是设计更有效噬菌体疗法的前提。近日，美国犹他大学健康学院生物化学助理教授Sam Hobbs团队在《Science》发表研究，首次揭示了一种出人意料的细菌识别病毒攻击的分子机制，为上述难题提供了关键线索。
CBASS的“自杀式”防御与全新触发信号
研究聚焦的免疫系统名为CBASS。当该系统被激活时，会启动一种极端的防御策略：被感染的细菌会在入侵病毒有机会复制并扩散至邻近细菌之前，主动杀死自己。由于激活这一反应以细菌自身生命为代价，系统必须具备高度可靠的判断能力，以确保只在真正的病毒攻击发生时启动。Hobbs团队发现，细菌传感器所响应的并非病毒的遗传物质，而是入侵病毒赖以生存的一种分子工具。部分噬菌体携带编码蛋白酶的基因，这类酶能够切割并降解蛋白质。研究证明，噬菌体来源的蛋白酶直接作用于宿主细菌的传感器蛋白，切割事件本身即构成激活整个信号通路的信号。换言之，病毒在感染过程中使用的一种分子工具，反而暴露了自身的存在。Hobbs解释道：“某些噬菌体拥有一种称为蛋白酶的蛋白质，它能降解其他蛋白质。我们发现，噬菌体的蛋白酶实际上直接作用于宿主蛋白，而这就是开启整个信号通路的信号。”
这一机制与已知的相关抗病毒防御形成鲜明对比。此前的同类系统多通过识别入侵病毒的DNA或RNA来触发免疫，而CBASS的这一分支感知的是病毒蛋白质的活性，而非其核酸序列。“这是这些宿主蛋白被激活的一种全新机制，”Hobbs表示，“我从未想到它会以这种方式运作。”该发现之所以令人意外，在于它将免疫识别的靶标从“病毒是什么”转向了“病毒在做什么”，为理解宿主与病原体之间的分子博弈提供了新视角。
从噬菌体疗法到进化保守性的双重意义
阐明这一分子触发机制对改进噬菌体疗法具有直接价值。如果研究人员能够确切了解细菌如何识别特定噬菌体，便有可能设计出不易激活这些防御的治疗性病毒，从而提高噬菌体对抗有害细菌（包括对常规抗生素产生耐药性的菌株）的效率。更深远的是，CBASS与人类体内存在的一条免疫通路具有同源性，提示这一抗病毒防御的基本要素拥有极其古老的进化起源。研究人员指出，该通路至少可追溯至细菌与人类共同拥有的远古祖先。Hobbs评论道：“这些系统在细菌和人类之间保守存在，说明它们在整个进化历程中一直被不同生物所保留。细胞在告诉我们，这是一条非常重要的通路，因为它们将其维持了数十亿年。这极其引人入胜，也为了解维持抗病毒能力的关键要素打开了一扇窗口。”此外，细菌繁殖和进化迅速，使其成为研究免疫基本问题的理想系统：科学家可以相对快速地研究细菌的免疫机制，再在更接近人类的生物模型中检验相似原理是否适用。该研究论文题为“Phage proteases activate CBASS antiphage immunity”，由Samuel J. Hobbs与Philip J. Kranzusch共同完成。
DOI: 10.1126/science.aeg3949