近日，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员成功在非天然宿主中合成了抗生素磷霉素（Fosfomycin），这一成果有望为应对日益严峻的细菌耐药性提供新途径。相关论文发表于11月27日的《Chemistry & Biology》期刊。

磷霉素是一种由链霉菌产生的天然广谱抗生素，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多种细菌感染，包括对青霉素和万古霉素耐药的菌株。其作用机制是通过抑制细菌细胞壁合成中的关键酶——MurA（UDP-N-乙酰葡糖胺烯醇式丙酮酸转移酶），从而破坏细菌细胞壁的完整性。

然而，磷霉素的天然产量极低，限制了其大规模应用。研究团队利用微生物学家William W. Metcalf开发的克隆方法，从磷霉素天然产生菌——弗氏链霉菌（Streptomyces fradiae）中分离出磷霉素生物合成所需的基因簇，并将其转入非天然宿主——变铅青链霉菌（Streptomyces lividans）中。令人意外的是，仅转入已知的四个关键基因（fom1、fom2、fom3和fom4）并不足以实现磷霉素的合成。进一步研究发现，还需要一个此前被认为活性被抑制的辅助基因参与，才能完成完整的生物合成途径。

“磷霉素属于膦酸类化合物，含有独特的碳-磷键，这类化合物在治疗人类疾病方面具有巨大潜力，但尚未被充分开发，”化学与生物分子工程教授赵惠民（Huimin Zhao）表示，“我们的目标是彻底阐明磷霉素的生物合成机制，并最终在大肠杆菌（Escherichia coli）中实现高效表达，以便利用代谢工程和蛋白质工程工具优化产量，降低成本。”

该研究不仅为磷霉素的工业化生产奠定了基础，也为其他天然产物的异源表达提供了新思路。随着抗生素耐药性问题的加剧，开发新型抗生素或改进现有抗生素的生产方式已成为全球公共卫生的迫切需求。