自1996年高效抗逆转录病毒疗法（HAART）问世以来，HIV感染已从致命性疾病转变为可控的慢性病。然而，HIV病毒的高突变率和患者依从性差异导致耐药毒株不断出现。据统计，在美国约有50%的患者对至少一种抗病毒药物产生耐药性。耐药机制主要包括靶点基因突变（如逆转录酶、蛋白酶、整合酶基因）及药物外排泵激活等，这迫使科研人员持续开发新一代抗HIV药物。

整合酶抑制剂是近年来的重大突破。默沙东研发的雷特格韦（Raltegravir，商品名Isentress）于2007年获批，成为首个HIV整合酶链转移抑制剂（INSTI），通过阻断病毒DNA整合入宿主基因组而抑制复制。此后，多替拉韦（Dolutegravir，商品名Tivicay）和比卡格韦（Bictegravir）等更高效的第二代INSTI相继上市，具有更高的耐药屏障和更低的药物相互作用风险。吉利德的埃替格韦（Elvitegravir）也常用于单片复方制剂（如Stribild、Genvoya）。这些药物对既往INSTI耐药的患者仍可能有效，但需基因型检测指导。

CCR5抑制剂通过阻断HIV进入靶细胞的共受体CCR5来阻止感染。辉瑞研发的马拉维若（Maraviroc，商品名Selzentry）于2007年获美国FDA批准，是首个口服CCR5拮抗剂。由于该药作用于宿主细胞而非病毒本身，理论上HIV难以通过突变逃逸，但需预先检测患者病毒是否使用CCR5嗜性。此外，长效注射型CCR5抑制剂（如Ibalizumab，一种单克隆抗体）也已用于多药耐药患者的抢救治疗。

非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）方面，强生开发的利匹韦林（Rilpivirine，商品名Edurant）于2011年获批，具有长效潜力，可与卡博特韦（Cabotegravir）组成每月一次的长效注射方案（Cabenuva），显著改善依从性。近年来，衣壳抑制剂如来那卡帕韦（Lenacapavir，商品名Sunlenca）成为全新作用机制药物，通过干扰HIV衣壳组装/去组装过程，对多药耐药患者显示强大活性，且半衰期长达数月，可实现每半年皮下注射一次。

未来方向包括广谱中和抗体（bNAbs）、治疗性疫苗以及基因编辑技术（如CRISPR）根除潜伏病毒库。2024年，已有研究报道利用CRISPR成功清除小鼠体内的潜伏HIV。总之，耐药性HIV的治疗已进入多机制联合、长效化的新时代，但病毒进化与个体化治疗仍是核心挑战。