在肝细胞癌（HCC）的发生发展过程中，代谢重编程是其核心特征之一。近期发表于《Nature Communications》的一项研究，深入剖析了腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）在肝癌脂质代谢异常中的关键驱动作用。研究团队发现，ADSL不仅作为嘌呤从头合成途径中的关键酶发挥作用，还展示了一种独特的“月光功能”（moonlighting function），即通过非酶促机制调节关键代谢蛋白的翻译后修饰。

核心机制：INSIG1/2的琥珀酰化修饰。研究表明，ADSL能够催化INSIG1和INSIG2蛋白的琥珀酰化（succination）。INSIG蛋白作为固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路的负调节因子，通常负责将SREBP滞留在内质网中，从而抑制脂质合成。然而，当ADSL诱导INSIG1/2发生琥珀酰化修饰后，这种抑制作用被显著减弱，导致SREBP通路持续激活，进而引发胆固醇和脂肪酸的过度合成。

实验数据与论证。通过质谱分析和免疫共沉淀实验，研究人员证实了ADSL与INSIG1/2之间的物理相互作用，并明确了琥珀酰化位点。在肝癌细胞系及小鼠模型中，敲低ADSL或突变其琥珀酰化催化位点，均能有效抑制脂质积累，并显著减缓肿瘤的生长速度。这一发现揭示了ADSL在肿瘤微环境中通过调节脂质代谢稳态，为癌细胞的快速增殖提供物质基础。

临床意义。该研究不仅为理解肝癌的代谢重编程提供了新的视角，还提示ADSL的非酶活性可能成为治疗HCC的潜在干预靶点。针对ADSL的“月光功能”进行药物开发，有望在不干扰正常嘌呤代谢的前提下，精准阻断肿瘤细胞的脂质代谢异常，为肝癌患者提供更具针对性的治疗策略。

Journal Reference: Li, J.J., et al. INSIG1/2 succination mediated by the moonlighting function of ADSL promotes lipogenesis and liver tumorigenesis. Nat Commun 15, 1234 (2024).