同样接种一支疫苗，有人高热畏寒、卧床一天，有人却几乎毫无感觉。这种个体差异长期困扰着疫苗研究者，也助长了公众对接种后发热等流感样症状的顾虑。一项发表于《Science》的国际研究首次将答案指向了肠道——数以万亿计的肠道微生物可能通过其鞭毛蛋白，预先“设定”了人体接种疫苗后的炎症反应强度。
µHEAT研究：在疫情中捕捉接种前后的免疫与菌群变化
该研究由德国马克斯·普朗克生物学研究所的Ruth Ley领导，联合图宾根热带医学研究所的Meral Esen，建立了名为µHEAT（Microbial-Human Ecology and Temperature，微生物-人类生态与温度）的研究队列。团队在2021至2022年间招募了接种SARS-CoV-2疫苗的健康年轻成年人，采集粪便样本进行微生物组分析、血液样本进行免疫指标测定，并要求参与者在接种前一周和接种后一周内规律记录体温。
在疫情高峰期启动一项全新的人体研究并不容易。第一作者、当时在Ley实验室做博士后、现为加拿大渥太华大学助理教授的Kelsey Huus回忆道：“那是一个艰难的时期。我们不想让参与者承担过多的测量或访视负担，而且要在所有人接种疫苗之前把研究组织起来，有点像与时间赛跑。但这绝对值得，因为项目产生了非常令人兴奋的结果。”
结果显示，部分参与者出现了明显的发热。在接种之前，这些人的肠道微生物中与细菌运动相关的基因活动更强，尤其是用于构建鞭毛（flagella）——一种鞭状游动结构——的基因。鞭毛由鞭毛蛋白（flagellin）构成。由于沙门氏菌等病原体同样产生鞭毛蛋白，免疫系统会将其识别为潜在的危险信号并引发炎症。血液和粪便测量表明，发热反应更强的参与者在接种前就已具有更高水平的炎症。
从关联到因果：菌群移植实验揭示鞭毛蛋白的作用
人体观察只能揭示相关性，研究者需要实验来检验微生物本身是否能影响疫苗反应。他们将参与者的粪便微生物移植到自身缺乏肠道菌群的小鼠体内，再对小鼠进行疫苗接种。结果，接受“强发热者”菌群的小鼠比接受“弱发热者”菌群的小鼠出现了更严重的炎症。更重要的是，这一效应部分取决于小鼠感知鞭毛蛋白的能力，从而提供了细菌蛋白参与其中的证据。
“疫苗接种提供了一种受控的方式来理解为什么人们对相同的免疫挑战会有如此不同的反应，”微生物组科学系主任Ley表示，“我们的发现表明，微生物鞭毛蛋白是这种基线免疫状态的贡献因素之一，为肠道微生物组差异与免疫反应差异之间提供了潜在联系。”
研究团队随后探索了哪些因素会促使肠道微生物产生更多鞭毛蛋白。他们观察到，以植物性饮食为主的参与者发热反应往往较弱，使饮食成为进一步研究的候选因素。法国巴斯德研究所Inserm研究主任Benoit Chassaing解释：“我们可以看到，某些食品添加剂在体外增加了肠道微生物的鞭毛蛋白产量。有趣的是，这些发现表明工业化饮食的成分可能促进有鞭毛肠道细菌的生长，并增加整体鞭毛蛋白的产生。”动物实验进一步提供了证据。佐治亚州立大学的共同作者Hirohito Abo表示：“我们发现高脂西式饮食增强了小鼠的炎症性疫苗反应。”
从预测到干预：肠道菌群或成疫苗反应调控新靶点
Huus强调：“虽然我们无法证明饮食决定了人类的疫苗反应，但研究结果表明，饮食是能够改变促炎微生物组的一个因素。需要在人群中进行干预性研究，以确定饮食改变是否能改变人类微生物鞭毛蛋白的产生，进而改变发热等疫苗反应。”
未来试验可探究针对微生物组的干预能否减轻接种后的强烈发热。更广泛地看，该研究表明肠道微生物帮助建立了一种免疫状态，可能影响疫苗之外的多种免疫挑战。“最终，这项工作为越来越多的证据增添了新内容，即肠道微生物组在人类免疫健康中发挥着核心作用，”Huus补充道，“理解这些相互作用，可能为改善我们预测、预防和管理个体免疫反应差异开辟新的机会。”
DOI: 10.1126/science.aea7733