长期以来，科学家们推测线粒体DNA（mtDNA）突变的累积是导致哺乳动物衰老的关键因素，但其具体机制一直未明。Kujoth等人的研究首次揭示了mtDNA突变通过促进细胞凋亡加速衰老的分子机制，为理解衰老过程提供了新的视角。

为了阐明mtDNA突变与衰老之间的因果关系，研究人员在小鼠的mtDNA聚合酶基因（Polg）的保守核酸外切酶结构域中引入了突变，破坏了其校对功能。对1kb mtDNA片段的序列分析显示，突变小鼠的突变频率比正常小鼠高出3-8倍。尽管突变小鼠在幼年时期表型正常，但到9个月大时，早衰表型开始显现：脱毛、毛发变灰、寿命缩短（正常小鼠寿命>850天，突变小鼠仅460天）。此外，还观察到胸腺萎缩、睾丸萎缩、骨量减少、肠隐窝减少、红细胞数量渐进性减少以及体重减轻等衰老相关表型。

那么，mtDNA突变如何加速衰老？研究人员最初检查了活性氧（ROS）产生和细胞增殖障碍等潜在机制，但均被排除。当他们检测Polg突变小鼠的细胞死亡状态时，发现大多数组织中存在断裂的caspase-3和DNA片段——这些都是细胞凋亡的标志物。在骨骼肌和大脑中未观察到明显差异，表明有丝分裂后组织对mtDNA突变诱导的凋亡更具抵抗力。然而，在肌肉减少的老年动物中，caspase-3被激活。

作者提出，细胞凋亡导致不可替代细胞数量的减少，是组织功能异常的主要机制，这一过程与mtDNA突变累积密切相关。该观点得到其他实验的支持：能量限制延缓衰老时，mtDNA突变累积被推迟，线粒体介导的凋亡强度也减弱。

参考文献：

1. Kujoth, G. C. et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science 15 July 2005 (doi:10.1126/science.1112125).
2. Taylor, R. W. & Turnbull, D. M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Rev. Genet. 6, 389–402 (2005).