早就有学者认为线粒体DNA（mtDNA）的突变累积导致了哺乳动物的衰老，但这一过程的机制长期未能阐明。Kujoth等人通过小鼠模型揭示了mtDNA突变累积促进细胞凋亡，并指出凋亡可能是驱动衰老的主要机制。

为阐明mtDNA突变引发的表型与衰老之间的内在联系，研究人员在小鼠mtDNA聚合酶基因（Polg）的保守核酸外切酶区域引入替代片段，损害了酶的校对能力。对1kb mtDNA进行序列分析发现，突变小鼠的突变频率比正常小鼠高3-8倍。尽管突变小鼠在幼年时表型正常，但到9个月时出现早衰表型：毛发脱落、变灰；寿命缩短（正常小鼠>850天，突变小鼠仅460天）。其他衰老相关表型包括胸腺退化、睾丸萎缩、骨量减少、肠隐窝减少、红细胞数量渐进性减少和体重减轻。

那么mtDNA突变如何加速衰老？尽管作者最初考虑了活性氧（ROS）产生和细胞增殖障碍等潜在机制，但分析排除了这些可能性。检查Polg突变小鼠的细胞死亡状态时，发现大多数组织中存在断裂的caspase-3和DNA片段，这些都是凋亡标志物。骨骼肌和大脑中无明显差异，表明有丝分裂后组织对mtDNA突变引起的凋亡更具抵抗力。然而，在肌肉量减少的老年动物中，caspase-3被激活。

作者认为，由细胞凋亡引起的不可替换细胞数量减少是组织功能异常的主要机制，这一过程与mtDNA突变累积密切相关。该观点得到其他实验支持：能量限制延缓衰老时，mtDNA突变累积推迟，线粒体介导的凋亡强度减弱。

核心学术观点： mtDNA突变累积通过促进细胞凋亡加速衰老，而非通过氧化应激或细胞增殖障碍。

参考文献：

1. Kujoth, G. C. et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science 15 July 2005 (doi:10.1126/science.1112125).

2. Taylor, R. W. & Turnbull, D. M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Rev. Genet. 6, 389–402 (2005).