一项发表于《自然》的研究揭示，Wee1激酶在细胞周期早期扮演着此前未被认识的关键角色，这一发现不仅解释了Wee1抑制剂临床试验中严重毒副作用的来源，也为精准筛选获益患者、优化靶向治疗策略提供了全新思路。
在肿瘤治疗领域，Wee1抑制剂曾被寄予厚望。其逻辑看似无懈可击：约半数癌症中肿瘤抑制蛋白p53失活，细胞失去DNA损伤后的周期阻滞能力，只能依赖Wee1作为“备用刹车”阻止受损DNA进入分裂。然而，阻断Wee1的药物在临床试验中却引发了难以解释的严重副作用，威胁其临床推广。由MRC医学科学实验室（LMS）、牛津大学和伦敦大学学院组成的研究团队，正是从这一矛盾出发，重新审视了Wee1在细胞周期更早阶段的功能。
数学建模与细胞实验揭示Wee1的早期功能
研究团队首先基于既有科学文献构建数学模型，预测抑制Wee1后细胞周期的动态变化。LMS细胞周期控制研究组负责人Alexis坦言：“Wee1在细胞周期后期被大量研究，针对该阶段开发抗癌药物在理论上合理。但患者中Wee1抑制剂的副作用难以用这些已知功能解释，我们开始怀疑Wee1是否还有未被认识的其他功能。我们决定回到细胞周期更早的阶段，看看是否遗漏了什么。”
然而，当研究人员在健康细胞和癌细胞中检验模型预测时，结果却出乎意料。Alexis表示：“我们很快发现，基于文献构建的模型是错的，因为细胞中的实际情况与预测不符。被遗漏的正是Wee1一个人们从未关注过的早期功能。”具体而言，Wee1通过抑制一个蛋白降解复合物——即负责降解DNA复制所需分子的APC/C^CDH1复合物——来帮助健康细胞启动DNA复制。Wee1使该复合物失活，复制才能开始；若缺乏Wee1，复合物持续活跃，细胞周期推进便被延迟甚至阻断。
毒副作用机制的新解释与治疗窗口
这一机制为临床试验中的毒性反应提供了合理解释。Alexis指出：“我们认为患者接受Wee1抑制剂治疗时，结肠和血液系统等正常快速增殖细胞中的Wee1被抑制，导致这些细胞无法启动复制，卡在原地无法产生新细胞，这可能正是部分毒性副作用的来源。”换言之，Wee1抑制剂在攻击癌细胞的同时，也误伤了依赖Wee1早期功能启动增殖的健康组织。
这一认识具有直接的转化价值。若副作用确与Wee1调控蛋白降解复合物的早期功能相关，则APC/C^CDH1复合物活性降低的肿瘤可能对Wee1抑制剂尤为敏感。研究人员提出，这有望创造一个治疗窗口：通过生物标志物筛选此类患者，使用更低剂量即可杀伤癌细胞，同时减少对健康细胞的损伤和副作用。Alexis补充道：“我们也在思考是否有不同的Wee1抑制方式能够绕开这一早期细胞周期功能，不过具体如何实现仍在探索中。”
未来验证方向与未解之谜
研究团队计划在临床前模型以及正在参与Wee1抑制剂临床试验的患者中进一步验证上述预测，以确定新发现的早期功能是否确为毒性反应的根源，并据此指导更安全的治疗策略。Alexis提出了更宏观的问题：“既然我们发现了Wee1的这一新功能，是否还有其他未被认识的功能？由于此前没有在正确的阶段观察，它还有哪些行为被我们忽略了？”这一追问提示，对细胞周期调控蛋白的重新审视，可能带来更多靶向治疗的意外突破。
Funding: Medical Research Council and Cancer Research UK.