化学治疗是颅内肿瘤综合治疗的重要组成部分。然而，血脑屏障（BBB）的存在、药物通透性差、肿瘤异质性及耐药性等问题，长期制约着传统化疗的疗效。近年来，随着新型药物递送系统、靶向药物以及联合治疗策略的发展，颅内肿瘤化疗正从“经验性用药”向“精准化、局部化、联合化”的方向演进。本文系统阐述颅内肿瘤化疗的挑战、演进历程、现有药物及给药途径，并展望未来发展方向。
关键词：颅内肿瘤；化学治疗；血脑屏障；靶向治疗；局部化疗
1 引言
颅内肿瘤，尤其是恶性胶质瘤，以其高侵袭性、易复发和预后差而著称。手术切除联合放化疗是当前的标准治疗方案。然而，化疗在颅内肿瘤中的应用长期受限，核心障碍在于：血脑屏障阻止了大部分化疗药物进入脑组织，而药物毒性又限制了全身给药的剂量。
2004年的资料指出，氯已环乙亚硝脲（CCNU）、卡氮芥（BCNU）、争光霉素、长春新碱等是常用药物，但联合配伍治疗效果有限。这一判断至今仍有其现实意义，但我们也必须看到，过去二十年中，新药物、新剂型和新策略的出现，正在逐步改写颅内肿瘤化疗的格局。
2 颅内肿瘤化疗的核心挑战
2.1 血脑屏障与血肿瘤屏障
血脑屏障由紧密连接的脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突和基底膜构成，严格限制了大分子和绝大多数小分子药物的入脑。更棘手的是，颅内肿瘤可诱导形成血肿瘤屏障，其通透性虽较正常脑组织有所增加，但仍不均匀，且肿瘤边缘的浸润区域血脑屏障往往保持完整，这正是肿瘤复发的温床。
2.2 药物相关因素
理想的颅内肿瘤化疗药物应具备：低分子量、高脂溶性、不易被外排泵（如P-糖蛋白）识别、以及较宽的治疗窗。然而，多数传统化疗药物（如甲氨蝶呤、长春新碱）均不符合这些条件。
2.3 肿瘤异质性与耐药性
胶质母细胞瘤等恶性颅内肿瘤具有显著的瘤内和瘤间异质性，导致单一药物难以覆盖所有肿瘤细胞克隆。此外，O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态直接影响了烷化剂（如替莫唑胺）的疗效，是个体化治疗的重要生物标志物。
3 传统化疗药物及其局限
3.1 亚硝脲类药物
- 卡氮芥（BCNU） 和 洛莫司汀（CCNU） 是经典的脂溶性烷化剂，能部分透过血脑屏障。BCNU被制成卡氮芥缓释植入膜（Gliadel wafer），于手术切除后直接植入瘤腔，实现局部缓释化疗，可延长部分患者的生存期。
- 局限：全身用药时骨髓抑制和肺毒性显著；局部植入物的疗效仍存在争议，且可能增加水肿和感染风险。
3.2 替莫唑胺
替莫唑胺（TMZ）是第二代口服烷化剂，生物利用度高，能有效透过血脑屏障。自2005年Stupp方案确立以来，放疗联合同步及辅助替莫唑胺化疗已成为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案，将中位总生存期从12.1个月延长至14.6个月，五年生存率从不足2%提升至近10%。
局限：MGMT启动子未甲基化的患者对替莫唑胺反应差；长期使用后耐药不可避免。
3.3 其他传统药物
- 长春新碱：因分子量大、不易透过血脑屏障，且神经毒性显著，现已很少用于颅内肿瘤。
- 甲氨蝶呤：主要用于原发性中枢神经系统淋巴瘤，需大剂量给药并配合亚叶酸钙解救，通过破坏血脑屏障实现疗效，但毒性较大。
- 铂类药物（顺铂、卡铂）：在髓母细胞瘤和生殖细胞瘤中有效，但透脑性差，常需动脉给药。
4 化疗的给药途径
为克服血脑屏障限制，临床实践中发展了多种给药策略：
- 全身给药：口服（替莫唑胺）或静脉注射。简单方便，但受限于血脑屏障通透性和全身毒性。大剂量化疗联合自体干细胞移植可用于某些化疗敏感肿瘤。
- 局部给药：包括瘤腔内缓释植入剂（如Gliadel wafer）和瘤腔内/脑室内导管注射。局部给药可在瘤区获得远高于全身给药的浓度，但药物分布范围有限（通常仅数毫米），对浸润性肿瘤效果不佳。
- 动脉内给药：通过超选微导管将药物直接注入供瘤动脉。可联合甘露醇短暂开放血脑屏障，提高局部浓度，但操作复杂，有神经毒性和卒中风险。
- 对流增强递送：利用压力梯度将药物通过植入瘤内的导管持续泵入，可实现较大体积的药物分布，目前仍处于临床研究阶段。
5 新型药物与靶向治疗
随着分子生物学的发展，颅内肿瘤化疗已超越传统细胞毒药物，进入靶向和免疫时代。
- 小分子靶向药物：部分药物因分子量小、可口服，能较好透过血脑屏障。例如，用于EGFR突变的奥希替尼、用于BRAF V600E突变的达拉非尼+曲美替尼、以及用于NTRK融合的拉罗替尼等，均已在脑转移和原发性颅内肿瘤中显示出活性。
- 抗体药物偶联物（ADC）：如针对HER-2的德曲妥珠单抗（Enhertu），在HER-2阳性乳腺癌脑转移患者中取得突破性疗效，其在原发颅内肿瘤中的研究正在进行。
- 抗血管生成药物：贝伐珠单抗（安维汀）虽非传统化疗药，但作为抗血管生成的单抗，已被FDA批准用于复发胶质母细胞瘤，可显著减轻脑水肿、改善生活质量。
6 联合治疗策略
单一化疗效果有限，联合治疗是必然方向：
- 化疗联合放疗：替莫唑胺联合放疗（Stupp方案）是胶质母细胞瘤的基石。
- 化疗联合靶向治疗：例如，在BRAF突变的颅内肿瘤中，化疗联合BRAF抑制剂正在探索中。
- 化疗联合免疫治疗：某些化疗药物（如低剂量环磷酰胺）可调节免疫抑制性微环境，增强免疫治疗效果。
- 化疗联合物理手段：聚焦超声可逆性开放血脑屏障，正被研究用于增强化疗药物的递送。