酸性微环境触发“捷径”解折叠：转甲状腺素蛋白淀粉样变性发现全新分子通路，或改写现有药物疗效评估

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种可致命的系统性疾病：当转运维生素A与甲状腺素（thyroxine）的血浆蛋白TTR失去正常折叠、错误折叠并在心脏与神经系统等器官中沉积时，疾病便随之发生。长期以来，学界对TTR致病机制的理解建立在一个“逐级解体”的模型之上——四聚体先解离为二聚体，再裂解为单体，最终由单体聚集成有害的淀粉样纤维。然而，Scripps Research领衔的一项新研究于2026年9月8日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS），揭示了一条此前被忽视的“捷径”：部分TTR变体可以绕过二聚体中间态，直接经由另一条路径解折叠。这一发现不仅挑战了经典机制模型，也对现有治疗策略的普适性提出了疑问。

百种变体系统筛查：捕捉一条被忽略的解折叠捷径

为识别这条替代通路，研究团队系统检测了100余种TTR变体，在不同酸度水平与不同浓度尿素（一种常用于使蛋白失稳的化学试剂）条件下测定其解折叠速率，并将动力学实验与冷冻电镜（cryo-EM）以及已发表的X射线晶体结构数据相结合。结果显示，这条替代路径在某些与脑内淀粉样沉积相关的遗传变体上尤为“易达”。换言之，不同变体并非沿同一路线失稳，其解折叠景观存在显著异质性。

更关键的是，这条新通路在酸性环境中更为有利，包括溶酶体内部——这些细胞器负责降解与回收蛋白质。研究因此提出，该替代解折叠过程可能并非纯粹的病理现象，而具有正常的生物学功能。共同作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学荣休教授Martin Gruebele解释道：“这条路线很可能是进化出来让TTR能够被降解的，这很重要，但也可能带来副作用。”

酸性环境与突变效应：从生理降解到病理风险

对于最常见的ATTR类型，该通路在正常生理条件下速度过慢，无法与经典路径竞争。但某些疾病相关突变使其在血液常规酸度下即可被启用，这意味着携带者在日常生理环境中就可能暴露于这条替代解折叠路线。不过，研究人员强调，目前尚未确定该替代解折叠过程是否直接促成患者体内的有害蛋白聚集。这一因果链条的缺失，是解读该发现临床意义时不可回避的边界。

这一不确定性直接波及治疗层面。目前应用最广的ATTR药物tafamidis通过稳定TTR四聚体结构、减缓其解离与后续聚集发挥作用，而该药正是由本文资深作者、Scripps Research的H. Lutcher Brown讲席教授Jeffery Kelly参与开发。新通路的发现提示，部分罕见遗传变体可能需要不同的治疗思路。Kelly指出：“我们需要弄清楚这条替代通路是否会导致脑脊液中的TTR聚集，这可能意味着携带这些罕见突变、正在服用现有药物的患者面临更差的结局。”Gruebele亦表示：“还需要更多研究，但这为靶向特定淀粉样变性通路的药物开辟了新方向。至少我们有了几个可能的‘冒烟枪’之一可供追查。”

超越ATTR：多亚基蛋白“多路径解折叠”的首个溶液证据

该研究的理论意义不限于单一疾病。实验提供了证据，表明由多个亚基组成的蛋白质在溶液中可以沿截然不同的路径解折叠。科学家长期推测蛋白质的折叠与解折叠可能存在多条路线，但在实验上证实这一点颇具挑战。第一作者Marcus Jäger指出：“转甲状腺素蛋白是首个在溶液中、且无需机械拉伸即被证明存在路径多样性的寡聚蛋白。”这一方法学与概念上的突破，为理解蛋白质稳态、降解及淀粉样变机制提供了新的实验范式。

从机制解析角度看，该研究将变体特异性、环境pH与解折叠动力学联系起来，提示未来针对ATTR的药物开发或需按变体分层评估四聚体稳定剂的疗效，并探索靶向替代通路的干预可能。但在此之前，明确该通路在体内是否驱动聚集，仍是连接分子发现与临床决策的关键一环。