蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号转导通路中占据重要地位，调节细胞生长、分化、死亡等生理过程。在大多数恶性肿瘤中，PTKs的基因扩增和/或过表达与肿瘤的异常黏附、迁移、转移、新生血管形成及抗药性密切相关。因此，PTKs成为有希望的肿瘤治疗新靶点，以酪氨酸激酶为靶点的药物研发成为国际抗肿瘤药物研究的热点。中国科学院上海药物研究所所长丁健对蛋白酪氨酸激酶进行了深入研究。

PTKs抗癌药物研发存在的问题

目前，临床上使用的多数抗癌药物为细胞毒制剂，存在低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等缺点。随着生命科学进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡诱导、血管生成等过程逐步阐明。以肿瘤细胞信号转导通路关键酶作为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物成为重要方向。PTKs在信号转导中起关键作用，调节细胞增殖、分化、凋亡。过去一些年，有30多种PTKs抑制剂或抗体处于临床研究不同阶段，有的已上市，包括Herceptin（Trastuzumab）、Glivec（STI571，imatinib）、Iressa（ZD1839）、Tarceva和Avastin，并取得令人鼓舞的治疗效果。

但PTKs抗癌药研发仍面临关键问题。首先，抗药性出现，如Bcr-Ab1突变使CML细胞对Gleevec耐药。BMS-354825为第二代Src家族和Bcr-Ab1双重抑制剂，可有效抑制多数Bcr-Ab1突变引起的肿瘤。第二，PTKs抑制剂对多种癌症的治疗有局限性。多数对Iressa有反应的患者存在EGFR-TK突变，需优化策略确定肿瘤谱系。第三，特异性与广谱性抑制剂何者更有效？研究提示，广谱性PTKs如SU11248和BAY43-9006在临床前和临床抗癌治疗中比特异性抑制剂疗效更好，可能因其能克服癌细胞生长中不同信号通路的冗余及通讯。最后，如何正确评价临床试验中PTKs的作用？与传统方法不同，患者群预选择是前提，II期临床试验应尝试将恶性肿瘤反应性与靶向抑制联系起来。

两种药物具有PTK抑制活性

近来，丁健所长研究小组发现两种具有PTKs抑制活性的药物——ZH-4B和TKI-28。ZH-4B分离自中药竹黄，对EGFR/ErbB-2和VEGFR-1酪氨酸激酶有强抑制作用，具有抗新生血管形成和抗肿瘤作用。TKI-28是广谱TPK抑制剂，可在分子和细胞水平有效抑制EGFR、ErbB-2、KDR、c-kit和c-Src，对Flt-1作用弱。它还可有效抑制人微血管内皮细胞迁移，并阻断基底膜基质上培养的HMEC细胞胞管形成。目前，他们正对ZH-4B和TKI-28的抗新生血管形成和抗肿瘤活性机制进行更深入研究。