寻找非常规的替代化合物(2)

完善工具箱

几家公司已经开发了促进先导化合物迁越的计算工具，并且设计了用于产生新骨架和先导化合物的新方法。SimBioSys公司设计的eHiTS  LASSO软件作为一个虚拟配基的筛选工具，这个软件通过表面相似性顺序，利用计算机进行配基活性的高通量筛选。eHiTS  LASSO软件从一个独立构象的配基的3D结构产生一个相互作用表面点型分子描述符，并且联合神经网络机器学习技术以每分钟至少一百万个结构的速度搜索分子数据库。

化学计算公司的MOE药效基团模型方法包含用于骨架置换的工具，这个工具鉴定一个骨架分子上的取代位点和潜在的R-基团取代物的位置，包含药效基团描述和搜索的工具，还包括药效基团一致性应用程序，这个应用程序基于一系列匹配的活性化合物对药效基团查询进行指导。

Accelrys公司的Discovery  Studio  2.0包含的算法用作基于片段的设计、活性作谱和可变对接。Catalyst软件套件可以被用作3D药效基团模拟、基于药效基团的分子匹配和基于SAR数据的预测药物基团的产生。

最近，Schneider及其同事描述了一种方法，这种方法把3D非匹配药效基团描述符与人工神经网络（ANN）联合。使用已知的IC50  <  1µm的拮抗剂作为参考结构，为受体选择性地训练ANN。自组织图谱（SOM）帮助选择结构上不同的化合物，以进行通过虚拟筛选的生物活性测试。利用这种方法已经鉴定了几个匹配的化合物，具有从9~21µm的IC50值的化合物的效能最高。基于原子类型、键级、碳骨架和/或环大小，利用这种方法还鉴定了与参考化合物的骨架不重叠的各种化学型。

确定生物活性指纹

BioFocus  DPI公司开发的StARLITe生物活性分子数据库包含从科学文献提取的药物化学信息，StARLITe是“来自文献的构效关系”的缩写。这个数据库包括大约40万个化合物记录，这些记录代表大约48万个化学系列和3,440个不同的分子靶，并且这些记录涵盖超过140万的测定数据点。与生物活性关联的实验数据包括映射到合成测试结果和连接的序列数据，这些序列数据被用于化学途径和测试方案中。

基于序列数据或者一种活性模式，使用者可以在活性配基中搜索指定的结构或者在靶中搜索紧密关联的受体。根据片段与StARLITe数据库中的所有已知骨架比较的特异性和片段的合成可行性，可以利用这个软件对骨架进行排序。这个软件鉴定一个容易合成的骨架的子集，以便于在聚焦于活性的库的设计中应用。

StARLITe的化合物活性作图能力可以被应用于对来自HTS的匹配化合物进行作图，以鉴定替代的活性并且鉴定共享相似生物活性模式的骨架。利用这个软件可以查询生物等价的骨架并且确定一个相似性的值，然后可以利用这个相似性值进行生物活性指纹的开发。

BioFocus公司的研究人员Edith  Chan从文献中提取化合物，把这些化合物打断成骨架和R基团，并且基于靶的氨基酸序列和与单个的化合物和骨架相关的SAR数据，使用这些骨架对StARLITe进行搜索，并为一个蛋白和它的同系物产生一个缩小的库。她把这种方法称为“基于知识的迁越”，以区别于从头开始的配基设计策略。

利用骨架迁越能走多远？如果足够的运气，那么对以前未开发的化学空间进行适当的搜索产生的新的并且“看起来或许滑稽的”分子结构和一系列的生物活性化合物可能会为制药流程中的药物靶带来新的生命，而在以前在这些流程中没有发现好的候选前导化合物。 (责任编辑：泉水)

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