甘氨酸是中枢神经系统中一种关键的抑制性神经递质，在脊髓和脑干的运动控制、痛觉调节及呼吸节律维持中发挥重要作用。其突触间隙浓度受高亲和力甘氨酸转运蛋白（GlyT）家族严格调控。其中，人源甘氨酸转运蛋白2（GlyT2）主要负责清除突触间隙的甘氨酸，对维持抑制性神经信号平衡至关重要。GlyT2功能障碍与痉挛、慢性疼痛和运动障碍等多种神经系统疾病密切相关，因此深入理解其转运与抑制机制对开发新型神经药物意义重大。

由于膜蛋白结构解析的挑战，GlyT2的精确三维结构及工作机制长期未明。近日，《自然·通讯》发表的一项突破性研究，利用冷冻电镜技术首次解析了人源GlyT2的高分辨率三维结构，揭示了其在不同功能状态下的构象变化，阐明了甘氨酸转运和抑制的分子机制。

研究团队解析了人源GlyT2在无底物结合、甘氨酸-钠离子-氯离子共结合以及与特异性抑制剂结合状态下的原子分辨率结构。这些结构快照展示了GlyT2作为典型的神经递质：钠离子：氯离子共转运体（NSS家族成员），如何通过交替通路机制工作。GlyT2通过协同结合两个钠离子、一个氯离子和一个甘氨酸分子，驱动甘氨酸从细胞外进入细胞内。研究揭示了离子和甘氨酸结合位点的精确几何构型，以及它们如何诱导转运蛋白发生构象重排，实现底物跨膜转运。

该研究还详细阐明了特异性GlyT2抑制剂（如ALX-5407类似物）的作用机制。抑制剂通过结合GlyT2的中心转运通道，稳定转运蛋白的外向开放或闭合构象，物理性阻断甘氨酸转运通路。这种结合方式阻止了转运蛋白从外向开放状态向内向开放状态的构象转变，有效抑制甘氨酸重摄取。对抑制剂结合位点的精确描绘为基于结构的药物设计提供了关键信息，有望开发出更具选择性和效力的GlyT2抑制剂，治疗与甘氨酸信号失衡相关的神经系统疾病。

这项研究填补了GlyT2结构生物学领域的空白，为理解甘氨酸转运体的基本生物学功能提供了原子级细节。所揭示的转运和抑制机制为开发针对痉挛、慢性疼痛等疾病的新型治疗药物提供了坚实的理论基础和精确的分子靶点。未来，基于这些结构信息，科学家可设计精确调控GlyT2功能的化合物，为改善患者生活质量带来新希望。