帕金森病的历史

自从1817年英国医师James Parkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病以来，人类对该病的研究和探索已持续了两个多世纪。1841年，Hall将其称为“震颤麻痹”（shaking palsy），并详细描述了症状。然而，随着认识的深入，人们发现“震颤麻痹”这一命名并不准确，因为患者除肢体震颤、僵直和运动迟缓外，还伴有植物神经功能紊乱等复杂症状。因此，1892年Charcot建议将这种疾病命名为帕金森病（Parkinson's disease, PD），这一观点逐渐被广泛接受。

尽管早期已能诊断该病，但缺乏有效治疗方法。神经外科先驱们为缓解患者痛苦，大胆探索手术治疗。1909年，Horsley报道了采用感觉运动皮层部分切除术治疗帕金森病，术后患者震颤明显减轻，但伴有中等度功能障碍。20世纪20年代，锥体外系在运动调节中的作用被认识，但许多神经内科医生反对通过阻断神经传导通路治疗该病，甚至著名神经外科奠基人Dandy也认为毁损基底节通路是致命的。直到1939年，Russell Meyers通过开颅大脑半球中间入路基底节尾状核毁损术成功治疗帕金森病，才证明了Dandy的错误。随着对发病机理认识的深入和科技进步，立体定向仪、脑室造影、CT、MRI及术中微电极记录等技术相继应用，靶点定位越来越精确，疗效显著提升。左旋多巴类药物的出现更使治疗取得极大成功。然而，目前帕金森病的治疗仍为对症治疗，无法根治。基因和干细胞移植等基础研究进展有望在未来攻克这一顽症。

帕金森病的发展形成期

这一时期从最初发展到1968年左旋多巴（L-dopa）在临床广泛应用而结束。由于缺乏有效药物，手术是唯一可行的治疗方法。早期手术直接针对运动系统，集中于感觉运动皮质区。1817年James Parkinson提到少量脑出血可消除对侧肢体震颤。1909年Horsley实施第一例感觉性运动皮层切断术，术后震颤显著减轻，但伴有中度随意运动减弱。Bucy于1939年重新开展并证实了该手术。20世纪20年代，锥体外系（特别是基底节区）在运动调节中的作用被初步认识，但许多内科医生仍反对阻断锥体外系通路。1939年，Russell Meyers成功实施基底节手术，证明Dandy的观点错误。1942年，他通过切除尾状核头阻断豆核袢纤维，但死亡率高达15.7%，最终放弃。Fenelon采用低侵袭性额叶下手术途径，从视束上方插入凝固性电极毁损豆核袢，降低了死亡率。1947年Walker精炼了大脑脚切除术，阻断锥体外系纤维束，该方法后来用于立体定向手术，对功能神经外科发展影响深远。1948年Browder切除部分尾状核头并分离内囊前肢治疗PD，对震颤有一定效果，但常导致永久性失用症和不全麻痹。20世纪40年代前的手术主要为开放性手术，靶点无法精确定位，且无法验证是否到达靶点，这促使了立体定向术的出现。

立体定向概念最早于1906年提出，但直到25年后才在小动物研究中被重新发现。Spiegel和Wycis设计了第一个人立体定向仪：Horsley-Clarke仪，并于1947年应用该定向仪实施丘脑背中侧核毁损术，标志着立体定向技术首次应用于人类。虽然最早治疗的运动失调性疾病是亨廷顿舞蹈病，但PD很快成为功能性立体定向手术的主要适应症。Spiegel-Wycis定向仪经过多次重新设计，精确度不断提高，疗效和适应症不断扩大，立体定向技术治疗PD逐渐被接受并成为主要选择。

20世纪50年代后，手术靶点主要集中在苍白球和丘脑。1951年，Hassler和Riechert成功实施丘脑腹外侧核毁损术治疗PD，确立了毁损锥体外系的安全性。最初毁损靶点集中在苍白球，源于Cooper的偶然发现：脉络丛前动脉损伤导致苍白球局部缺血，引起PD患者症状改善。Cooper随后进行脉络膜前动脉结扎术，但术后对侧轻偏瘫发生率较高。解剖学显示脉络膜前动脉供应苍白球中部及内囊前肢，于是他开始直接毁损苍白球，最初用带气囊导管，后改用化学手段。1952年，Spiegel和Wycis通过毁损豆核袢纤维治疗PD，称为苍白球袢切断术。同年，Narabayashi和Okuma报道苍白球切开术治疗PD。Leksell的研究使75%患者重新工作，无死亡或视觉障碍，仅有极低运动障碍。临床发现苍白球毁损术对运动迟缓和僵直效果较好，但对震颤控制较差。为改善震颤效果，研究者将靶点转向丘脑及其亚核。到1954年，Hassler和Riechert精确确定了丘脑靶点：Vop核（腹后外侧核）用于震颤治疗，Voa核（腹前外侧核）用于强直治疗。20世纪50年代末，大多数神经外科医生在Hassler和Riechert的领导下，将丘脑作为手术治疗PD的主要靶点。对于运动迟缓和共济失调，Leksell认为毁损苍白球后侧和腹侧部位疗效更好，Svennilson等人于1960年报道。后来发现丘脑腹中间核团（Vim）是治疗震颤最有效的靶点，但对僵硬和行动迟缓效果不佳。因此，Gillingham在1960年尝试联合苍白球毁损术和丘脑毁损术，根据需要实施二次手术。

20世纪60年代，立体定向技术达到第一个高潮期。立体定向手术治疗PD变得流行，技术进步迅速，使手术成为常规。我国在北京、上海、安徽和陕西等地相继开展立体定向手术，丘脑腹外侧核毁损术成为定型手术。主要技术进步包括：立体定向仪不断改进，装置实用化；立体定向技术与气脑造影结合显著提高解剖学精确度；可逆性测试毁损提高安全性；微电极记录技术出现，电生理方法精确定位皮层下靶点。临床上，震颤和僵直消除率分别达到90%和80%（2年随访）。同时，立体定向放射技术出现。1965年至1968年代表了立体定向技术的黄金时代。

帕金森病的发展低谷期

大脑生化领域深入研究导致多巴胺在PD中重要作用的发现。多巴胺的发现归功于Guggenheim 1913年的研究，但PD患者纹状体内多巴胺含量持续减少的观点直到约50年后才被证实。左旋多巴治疗始于1961-1965年，1968年该药在世界范围内广泛应用，因其显著疗效，PD被认为是一种内科疾病而非外科疾病。患者常拒绝手术治疗，因为手术疗效不肯定且具有并发症和风险。左旋多巴可减轻大多数临床症状，包括运动过缓症。由于左旋多巴的显著疗效，手术治疗PD的例数显著减少，几乎消失。神经外科手术被认为无出路，即使对药物无效的肌张力障碍、多发性震颤、外伤后和中风后运动失调等，丘脑毁损术疗效明显，但患者仍拒绝手术。甚至原发性震颤（丘脑毁损术最佳适应症）也因药物治疗的冲击而受影响。因此，左旋多巴的出现似乎结束了立体定向外科时代，1968年后很少有患者要求手术治疗，立体定向技术步入低谷期。

然而，左旋多巴出现不到10年，第一个意想不到的药物副作用开始出现：异常不自主运动，甚至比原有症状更难以忍受，只有停药才能减轻。左旋多巴/卡比多巴对大部分患者初期有效，可控制震颤、僵硬和行动迟缓，维持生活质量多年。但帕金森病是慢性进行性疾病，病程不能被药物逆转。大多数初期疗效良好的患者最终发展成致残性晚期症状。长期药物治疗导致副作用：疗效逐渐减低，出现开-关现象；增加剂量控制运动迟缓、僵直和腿痉挛时，出现严重药物诱导的异常不自主运动障碍，随时间进展且药物无法控制。这种副作用限制了药物使用，并带来精神异常等并发症。左旋多巴治疗的全盛期由此衰退。20世纪70年代中期，神经内科学家开始重新考虑外科手术作为药物治疗的有效补充手段，注意力重新回到外科治疗。

在低谷期，仍出现显著技术进步。70年代末，计算机科学进步促进CT技术发展，并与立体定向技术快速结合，使立体定向外科领域扩展至神经外科每个角落。CT扫描和定向手术结合自然，依靠对脑内结构的空间鉴定。图像引导技术使靶点定位更精确，适应症明显增加。微电极记录技术得到改善，使靶点（如狭小Vim）定位更精确。立体定向放射外科也取得明显进步，适应症增加。

帕金森病的再次兴起期

70年代末，左旋多巴药物副作用的出现使外科手术治疗PD重新被认识，标志着立体定向外科的再次复兴。CT、MRI和数字血管造影等新技术提供了更精确的解剖学数据。CT和核磁共振可清晰显示丘脑轴位结构、丘脑内囊和苍白球内囊边缘。因此，以影像为基础的立体定向手术对皮质下靶点定位具有潜在用途。微电极记录技术进一步发展，为靶点选择和范围确定提供了精确的功能性指标。

这一时期的主要特征是苍白球和丘脑靶点位置的改变。苍白球毁损位置由先前内或/和外侧苍白球的前外侧部发展为内侧苍白球的腹后内侧部。苍白球毁损术的重新使用提供了治愈左旋多巴药物副作用的机会，并使患者重新获得药物治疗益处。1985年，Laitinen等通过苍白球腹后外侧部毁损术使内侧苍白球作为主要靶点重新复活，成功主要归因于对异常不随意运动的显著治疗作用。1992年，他们报道了1985年至1990年期间38例苍白球腹后内侧部毁损术治疗帕金森病的临床结果，大部分患者震颤和左旋多巴诱导的运动障碍症状持续减轻，腿部痉挛、僵硬、步态紊乱及运动功能减低等症状也明显减轻。同时，丘脑毁损术仍是重要手术方法，在微电极记录技术帮助下，对震颤抑制的最佳靶点由Vim核替代了腹外侧核。但双侧毁损术式的风险/疗效比被提出：双侧丘脑手术有明显语言、步态和记忆紊乱风险，双侧苍白球毁损术也带来不可接受的语言障碍和智力障碍风险。

这一时期，神经移植技术作为一种新兴手术方法开展起来，旨在通过移植可产生所缺乏神经递质的细胞成分达到病因治疗。理论上这是一种理想方法，且对运动失调性疾病具有更小侵袭性。1985年，Backlund等人在瑞典报道了两例移植富含儿茶酚胺的肾上腺髓质至尾状核头部的患者，结果令人鼓舞，但不足以推广。1987年，Madrazo等人在墨西哥进行进一步研究，报道了更令人鼓舞的结果。虽然开放手术移入肾上腺组织有许多并发症，但应用立体定向肾上腺组织注射避免了这些问题。然而，植入的肾上腺逐渐萎缩，该方法在随后几年被放弃。1989年，第一例应用立体定向方法使用人胎儿神经元作为移植物植入PD患者纹状体内的临床试验被报道，全世界已有300多例患者接受胚胎腹侧中脑组织移植。国内在山东、广西和上海等地也开展了此类手术，但由于移植排斥、移植物存活及供体等因素，临床疗效不肯定，有待进一步评估。90年代后该技术较少使用，但神经移植仍作为一种理想方法引起关注。

随着强化手术方法的发展，出现了神经电刺激、神经电抑制等新技术。基础研究证明，对大脑特定核团进行特定频率电刺激可对神经元产生不同兴奋或抑制作用，从而减轻震颤和僵硬等症状。出现了刺激器植入技术，即脑深部电刺激（DBS）。同时，丘脑毁损术和苍白球毁损术会导致大脑小范围永久性破坏，除预期疗效外，还有副作用和并发症，尤其在老年患者和病情进展性患者中更严重。早期试验显示慢性DBS针对靶点可持续控制震颤。1987年，法国人Benabid首次采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗帕金森病震颤并取得成功，开启了DBS治疗帕金森病的新纪元。事实表明，DBS没有产生毁损带来的顽固副作用，却有类似控制对侧肢体震颤的良好作用。双侧丘脑腹侧核DBS可控制双侧震颤，没有发生与双侧丘脑毁损术类似的语言、步态和记忆障碍风险。DBS系统也可放置到苍白球腹侧，作为苍白球毁损术的选择，尤其需要双侧毁损时。理论上，电极埋藏刺激术不破坏大脑组织结构，且术后可从体外调节刺激强度个性化治疗患者，因此DBS为立体定向功能神经外科增添了新活力和选择手段。

帕金森病的现代新时期

20世纪90年代以来，基础研究使人们对帕金森病的病因和发病机制有了更深认识。现代科学技术和计算机技术为外科医生提供更精确的手术数据。CT、MR、DSA、PET等设备提供靶点详细的解剖学信息。术中微电极记录技术、微刺激技术及可逆性高频电抑制技术得到充分发展。这一时期，微电极引导的苍白球毁损术和丘脑毁损术逐渐被绝大多数神经外科医生认识和接受。第四军医大学唐都医院神经外科于1997年率先在国内开展微电极导向的苍白球及丘脑毁损术（细胞刀）治疗帕金森病，取得良好疗效，并独创边界定位技术使靶点定位更精确，获得国家科技发明二等奖和军队科技进步一等奖，已成功实施2000多例手术，有效率达98.3%。同时，脑深部电刺激（DBS）在全世界广泛应用，1998年该技术引进国内，标志着外科治疗PD的现代新时期到来。第四军医大学唐都医院神经外科于1998年开展DBS技术治疗帕金森病，临床效果显著，未发生一例并发症。上述设备与技术有机结合出现许多新技术，如术中图像引导技术、无框架立体定向技术，使靶点定位更精确。目前立体定向外科治疗PD的主要方法仍是DBS和毁损术（苍白球和丘脑）。慢性DBS十分有效，能改善药物诱导的运动障碍和僵硬，没有语言和认知功能恶化，但对苍白球的刺激不如预期有效。随着植入性刺激器使用替代毁损术，手术治疗PD或原发性震颤的危险明显降低，同时产生良好临床疗效。

高频电刺激或/和神经元抑制技术使新靶点探索成为可能。研究表明，丘脑底核（STN）的高反应性与PD的运动迟缓、僵硬和震颤密切相关。丘脑底核作为PD治疗的理想靶点引起重视。虽然丘脑底核毁损能引起严重并发症，但高频电刺激具有低死亡率及可逆性，从1993年开始广泛应用于PD治疗。DBS的发展吸引了神经内科学家兴趣，因其可逆性、低并发症和良好治疗效果，一个新的功能外科时代诞生了。

神经组织移植将毫无疑问成为未来治疗PD的理想方法。移植神经组织至脑内是一个能改变人类命运的梦想。虽然早期尝试结果不令人满意，但指明了发展方向。动物实验已证实胎脑黑质移植在猴帕金森模型中可存活。神经干细胞移植也在动物实验中获得成功。随着基因工程技术发展，神经组织移植将成为未来主要治疗方法。依赖基因工程细胞程序产生多巴胺或胎儿中脑细胞系的基因治疗或许可成为未来移植供体来源。

目前帕金森病的治疗仍为综合治疗，即药物治疗和手术治疗相结合。手术疗效主要取决于靶点定位的精确性和适应症的选择。随着对帕金森病研究的深入和科学技术的进步，必将找出更好的治疗方法。