目前尚无获批疗法能够阻止或延缓帕金森病、路易体痴呆或多系统萎缩等α-突触核蛋白病（synucleinopathies）的进展。由纽约大学阿布扎比分校和丹佛大学领衔的国际团队，在《科学·转化医学》发表了一项新研究：他们开发出一种名为SK-129的小分子折叠体（foldamer），能够阻断α-突触核蛋白的聚集与传播，并在多种临床前模型中显示出穿越血脑屏障、减轻病理损伤的潜力。此项发现标志着从“仅对症”向“对因治疗”迈出了关键一步。
研究背景：未被满足的疾病修饰需求
帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩的共同病理特征是α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集。这些聚集体在脑内神经元之间“传播”，导致进行性神经退行性变。当前所有获批药物仅能缓解运动或认知症状，无法阻止或逆转潜在的病理进程。
核心发现：靶向α-突触核蛋白的折叠体分子
1. 分子设计
研究团队开发了一种“折叠体”——由非天然氨基酸构成的合成寡酰胺，可形成稳定、非天然的二级结构，对蛋白酶降解具有高度抗性。通过合理设计，筛选出SK-129，其对α-突触核蛋白单体及早期寡聚体具有高亲和力，能够“封装”并中和其聚集倾向。
2. 多模型验证的有效性
| 模型类型 | 关键发现 | 意义 |
|---|---|---|
| 人源细胞（诱导多能干细胞来源神经元） | SK-129处理显著减少了α-突触核蛋白聚集体的形成，降低了磷酸化α-突触核蛋白（病理标志物）水平 | 在人类细胞环境中验证了靶向活性 |
| 患者来源组织（路易体痴呆尸检脑切片） | SK-129与α-突触核蛋白聚集体直接结合，并能解离预先形成的纤维（*体外证据，需谨慎解读为“解离”指在溶液或组织切片中观察到减少，不代表在活体内完全逆转） | 对已存在的病理聚集体具有直接作用 |
| 线虫（秀丽隐杆线虫）模型 | 表达人源α-突触核蛋白的线虫中，SK-129剂量依赖性地减少了蛋白聚集，延缓了运动功能衰退 | 支持其穿越肠道屏障并在整体动物中发挥功效 |
| 小鼠模型（α-突触核蛋白预形成纤维注射模型） | 腹腔注射SK-129后，药物有效穿越血脑屏障，脑内α-突触核蛋白病理减少超过50%，神经炎症减轻，运动功能得到保护（转棒测试表现改善） | 提供了体内疾病修饰的直接证据，支持外周给药的可行性 |
3. 双重作用：同时抑制tau病理（与阿尔茨海默病相关）
额外实验表明，SK-129也能阻断α-突触核蛋白与tau蛋白之间的有害相互作用——这两种病理蛋白在多种神经退行性疾病中并存并协同作用。因此，SK-129可能对同时涉及α-突触核蛋白和tau蛋白的复杂神经系统疾病（如某些形式的阿尔茨海默病）也具有治疗潜力。
治疗意义与未来方向
从对症到对因
如果SK-129能够成功转化至临床，它将成为首个靶向α-突触核蛋白聚集与传播核心机制、真正延缓或停止疾病进展的疾病修饰疗法，从根本上改变帕金森病等疾病的治疗范式。
给药便利性
SK-129可穿越血脑屏障，且小分子/肽类模拟物可通过口服或注射给药，相比需要颅内注射的基因疗法或生物大分子具有显著优势。
下一步计划
研究团队表示，下一步将推进药物化学优化（提高效力、安全性、代谢稳定性），并进行符合药物非临床研究质量管理规范的毒理学研究，以支持临床试验申请。
研究局限性
临床前数据的转化成功率有限。尽管在多个模型中验证有效，但人类帕金森病的病程长达数年至数十年，而动物模型（尤其是急性注射模型）仅能模拟晚期病理的某些方面。SK-129在慢性、老龄化、遗传或散发性病理背景下的长期安全性和有效性尚待证实。此外，其与α-突触核蛋白结合的精确分子机制仍需更高分辨率的结构生物学证据。
论文信息：Magzoub, M., Kumar, S., et al. (2026). Foldamers rescue synucleinopathic phenotypes in multiple in vitro and in vivo models. Science Translational Medicine.