一项最新研究揭示了帕金森病（Parkinson's disease, PD）在脑内扩散的关键机制，并提出了一种有望减缓疾病进展的新策略。研究人员发现，一种名为糖蛋白非转移性黑色素瘤B（glycoprotein nonmetastatic melanoma B, GPNMB）的蛋白，似乎在帮助帕金森病相关的有害损伤从一个脑细胞传播到另一个脑细胞的过程中发挥关键作用。通过靶向GPNMB，科学家们认为这可能为长期减缓疾病恶化提供新的治疗途径。
“许多帕金森病患者在早期阶段被诊断出来，此时症状相对较轻，但目前尚无能够减缓疾病进展的治疗方法，”该研究的首席作者、帕克家族神经病学教授Alice Chen-Plotkin医学博士表示，“这些早期结果是开发此类治疗方法的一个有希望的步骤。”
帕金森病如何在脑内扩散
帕金森病影响着全球数百万人，仅在美国每年就有大约9万人被诊断出患有此病。尽管研究人员尚未完全了解其确切病因，但科学家们多年来已知该疾病会分阶段逐渐在大脑中扩散。
α-突触核蛋白（alpha-synuclein）是这一过程的核心。在帕金森病中，α-突触核蛋白在神经元内部形成异常的聚集体。这些聚集体不仅会损害受影响的细胞，还能进一步转移到附近的健康神经元中，并在那里继续扩散。随着大脑受影响区域的增多，患者的症状也随之恶化，可能出现震颤、行走困难、平衡问题以及吞咽障碍等。目前的治疗方法，包括左旋多巴和脑深部电刺激，可以帮助减轻症状，但尚未有任何获批的疗法被证明能够减缓或阻止帕金森病本身的潜在进展。
脑部免疫细胞或助推疾病进展
在2022年发表的一项早期研究中，Chen-Plotkin及其同事已将GPNMB确定为参与α-突触核蛋白在神经元之间传播的重要分子。这一发现使得该蛋白成为未来疗法的一个有前景的靶点。
在最新的研究中，研究团队发现，小胶质细胞（microglia），即大脑的免疫细胞，是帕金森病中GPNMB的主要来源。当神经元受损或开始死亡时，附近的小胶质细胞会通过产生更多量的GPNMB蛋白来作出反应。随后，酶会将部分GPNMB从细胞表面切割下来，使其能够在大脑细胞之间自由移动。
研究人员利用培养神经元进行的临床前实验室实验，开发了旨在阻断GPNMB的抗体。这些抗体成功地阻止了α-突触核蛋白病理从一个细胞传播到另一个细胞。
Chen-Plotkin表示：“这些结果表明，帕金森病可能由一个自我强化的循环驱动——α-突触核蛋白在神经元中积累，损害神经元。神经元的损伤启动了GPNMB的释放，这加速了α-突触核蛋白的传播，导致进一步的损伤。中断这个循环有望减缓甚至阻止α-突触核蛋白在大脑中的传播以及随之而来的神经退行性变。”
人类脑组织分析支持研究发现
为了验证这些结果在人体中的相关性，研究人员分析了宾夕法尼亚大学脑库（Penn Brain Bank）中储存的1,675份脑组织样本。研究团队发现，携带与GPNMB高表达相关的基因变异的个体，其α-突触核蛋白病理也更为广泛。研究人员认为，这提供了强有力的证据，表明GPNMB在人类帕金森病的进展中发挥着重要作用。值得注意的是，GPNMB水平升高与包括阿尔茨海默病在内的其他神经退行性疾病的标志物无关，这表明其在帕金森病中的特异性。
“这些结果对实验室模型和人类脑组织分析而言都充满希望，但在将这种疗法应用于人体之前，我们仍有大量工作要做，”Chen-Plotkin说，“尽管如此，这些结果令人鼓舞，我们将继续努力开发针对帕金森病的新型治疗方法。”
该研究获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）（R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497）、SPARK-NS、Parker Family Chair和Lipman Family Fund的资助。