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纳米技术在药物递送与医学中的应用前景

2006-01-06 09:11 未知 未知 阅读 0
核心摘要: 本文综述了纳米技术在药物递送与医学中的应用前景,包括提高药物溶解度、靶向递送、控释制剂及疫苗载体等。各国政府大力投资,市场增长迅速。文章还介绍了脂质体、树状聚合物、聚合物纳米颗粒等多种纳米技术及其应用,并分析了国际竞争态势。纳米技术有望在未来对医学、材料科学和信息技术产生深远影响。

纳米技术作为21世纪的前沿科技,正深刻改变着医学、材料科学和信息技术等多个领域。各国政府对此高度重视,投入大量资金:美国在2005-2008年间计划投入37亿美元,欧盟第六框架计划(2002-2006年)投资14亿欧元,日本2004年投入约8.75亿美元。纳米技术在医学中的应用尤为突出,涵盖实验室诊断、体外诊断造影、药物发现、药物递送、生物利用度提升及新型生物材料开发等,常被称为“纳米生物技术”或“纳米医学”。据弗罗斯特-苏利文(FS)公司2005年报告,全球纳米生物技术市场仅占纳米技术总市场的8%,但美国国家科学基金会(NSF)预测,未来10-15年内纳米技术将影响价值1800亿美元的美国药品市场。NanoMarkets公司估计,2005年纳米技术衍生的药物递送产品和服务全球市场规模达2.6亿美元,占药物递送总市场的0.6%,预计以65.9%的年复合增长率增长,到2012年将达到48亿美元,占药物递送总市场的5.2%。

纳米颗粒的核心优势在于提高药物溶解度和生物利用度。据估计,药物发现中40%-50%的新化学实体(NCE)存在溶解度问题,需在商业化前解决;此外,多达10%的现有药物因水溶性差而疗效受限。Technology Catalysts公司指出,2003年溶解度差和低生物利用度分子的全球总销售额约为720亿美元,2002年为640亿美元。从临床角度看,水溶性差的药物常导致生物利用度低且变异大、起效慢、受食物影响(如进食或空腹状态),以及注射用药时因辅料溶剂引发的不良副作用,从而影响最佳疗效。改善溶解度的原理是:当药物颗粒减小至纳米范围时,总表面积显著增加,从而加速溶解和溶出,提高生物利用度,因此可使用更低剂量。主要技术包括:1)粉碎和均化(如Elan公司的NanoCrystal和Baxter公司的Nanoedge技术),通常需加入稳定剂防止纳米颗粒再团聚;2)将药物负载于生物材料载体的纳米孔内(如pSivida公司的BioSilicon技术)。这些技术适用于多种剂型,如口服、注射、鼻内或肺内给药。美国FDA已批准多种纳米技术产品,例如Merck公司采用NanoCrystal技术生产的止吐药Emend,以及American Pharmaceutical Partners公司的Abraxane(白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒)。

纳米颗粒还可用于靶向药物递送。通过调控纳米载体的组成、载荷或表面配体,可实现药物对特定细胞和组织的靶向。目前多种纳米颗粒方法用于癌症治疗。例如,美国麻省理工学院(MIT)开发的“纳米细胞”技术:其外膜和内膜分别包裹抗血管生成药和化疗药,直径小于200 nm,可进入肿瘤血管但无法进入正常细胞。进入肿瘤后,外膜释放抗血管生成药使肿瘤血管瓦解,随后内膜释放化疗药杀死肿瘤细胞。临床前研究显示良好前景。

除靶向外,纳米颗粒还用作疫苗递送载体。BioSante公司的磷酸钙(CAP)技术和BioDelivery Sciences公司的纳米蜗管技术,将抗原掺入纳米颗粒,利用小体积高效递送至抗原呈递细胞,刺激体液免疫(抗原特异性抗体)和细胞免疫(细胞毒性T淋巴细胞),后者对治疗和预防细胞内病毒(如HIV)尤为重要。

纳米技术还用于控释制剂开发。pSivida公司的BioSilicon技术将药物置于多孔纳米结构基质中,随基质生物降解而释放,释放速率可通过改变基质物理性质调控。此外,iMEDD和DebioTECH公司分别开发NanoGate和DebioSTAR植入装置,药物储存于聚合物储库中,通过纳米多孔膜释放,可持续长达6个月。在药物-器械结合方面,新型纳米结构生物材料可塑形或涂覆于现有材料表面,用于矫形和创伤处理。当前最成功的产品是药物洗脱支架,在美国已形成27亿美元的市场。

下表总结了主要纳米颗粒技术及其应用:

脂质体:由磷脂双层膜组成的囊泡,包封药物可增强循环持久性和组织靶向性,已有多个产品上市。

树状聚合物:高度分支的单分散结构,由分支分子壳和中心核构成,可递送小分子、蛋白质、DNA进入细胞,并能穿越生物膜如血脑屏障。

聚合物纳米颗粒:使用聚(丙交酯-共聚-乙交酯)等生物相容、可降解聚合物,可与配体连接实现靶向递送。

包衣聚合物纳米颗粒:用聚乙二醇等包衣以减弱免疫识别,提高循环持久性,用于递送DNA和反义寡核苷酸。

胶束:嵌段共聚物在水介质中自组装形成的纳米结构,用于递送多种治疗药物。

富勒烯:碳异构体排列成球状骨架,可用于药物递送。

纳米管:碳在过渡金属催化剂存在下自组装成单壁圆柱,具有药物递送潜力。

脱乙酰壳多糖/卵磷脂纳米颗粒:脱乙酰壳多糖与卵磷脂在乙醇中自组装,适用于鼻腔给药。

药物纳米颗粒:将药物结晶减小至100 nm以下,改善水溶性差药物的溶解度。

国际纳米技术研发力度持续加大。1990年相关科学论文仅1000篇,1997年达10575篇,2000年增至15667篇。各国政府投入从1997年的4亿美元增至2002年的20亿美元,2003年约30亿美元。继美国2000年启动“国家纳米技术计划”后,超过50个国家出台了公共纳米技术研发计划。

纳米技术将产生重大影响。美国商务部副部长邦德指出,纳米技术改变经济、社会和科学的潜力已获认可。2003年全球纳米技术市场约450亿美元,NSF预测2008年达7000亿美元,2015年超过1万亿美元,创造700万个高技能岗位。经合组织《观察家》文章指出,纳米技术将推动信息技术(存储和逻辑装置小型化)、材料科学(颜色、重量、密度、导电性等特性调控)以及卫生与生命科学(基因对免疫系统的控制)的进步。美国赖斯大学专题讨论会强调能源、医学、分子电子学、航空航天和材料领域的纳米技术研究值得重视。美国商务部和NSF报告指出,纳米技术、生物技术、信息技术和认知科学的融合将全面提高人类素质。

国际竞争如火如荼。美国、欧盟和日本均声称领先。美国联邦资助逐年增加,2001年4.22亿美元,2003年7.1亿美元,2004年8.49亿美元,2005-2008年共37亿美元。欧盟第六框架计划投入13亿欧元,日本2003年拨款约10亿美元。韩国、中国台湾、新加坡等也积极追赶。大企业如IBM、埃克森美孚、强生、惠普、索尼、丰田等纷纷投入巨资。目前研究集中在纳米结构材料、信息功能材料和生物医学材料,其中结构材料为焦点。美国在纳米合成化学品和纳米生物技术方面占优,欧洲在纳米粉末和涂层方面领先,日本在纳米器件和纳米结构材料方面占优。

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