一项发表于《自然·通讯》的研究利用患者来源的人脑皮质类器官，结合三光子显微镜钙成像和图论分析，揭示了不同MeCP2突变对雷特综合征早期神经网络功能的影响存在显著差异。研究发现，与同基因对照相比，携带错义突变（R306C）和截短突变（V247X）的雷特综合征类器官均表现出异常的神经元活动和网络功能改变，其中V247X突变的影响更为严重。这些发现与携带相应突变患者的脑电图数据一致，为理解雷特综合征的突变特异性机制和开发靶向治疗策略提供了重要依据。
研究背景
雷特综合征是一种由X连锁甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起的严重神经发育障碍，患者临床严重程度因突变类型和位置而异。然而，不同MeCP2突变如何导致神经元网络功能差异的早期机制尚不清楚。
主要发现
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突变特异性网络功能障碍：通过三光子显微镜对皮质类器官进行钙成像，结合图论分析，研究发现R306C和V247X突变均导致神经元活动异常和网络功能改变。与R306C相比，V247X突变对功能反应和网络连接的影响更为严重，这与携带相应突变患者的脑电图数据相一致。
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抑制性与兴奋性神经元的差异性影响：通过标记DLX启动子驱动的抑制性神经元，研究揭示了两种突变类型中抑制性和兴奋性神经元在活动和功能连接上的差异。
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转录组机制：转录组分析显示，R306C类器官中存在HDAC2相关的损伤，而V247X类器官中兴奋性神经元的GABAA受体表达降低。
研究意义
该研究首次在患者来源的人类皮质类器官中，系统比较了不同MeCP2突变对早期神经网络功能的影响。研究结果不仅揭示了雷特综合征的突变特异性易感性机制，还提出了潜在的靶向治疗策略。这些发现强调了在神经发育障碍研究中考虑突变类型特异性差异的重要性，并为开发基于患者遗传背景的个性化治疗提供了理论依据。
参考文献
Osaki, T., Delepine, C., Osako, Y., Kranz, D., Levin, A., Nelson, C., Fagiolini, M., & Sur, M. (2026). Early differential impact of MeCP2 mutations on functional networks in Rett syndrome patient-derived human cortical organoids. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-71458-0
该研究数据已存储在GEO（GSE318601, GSE318602）和Zenodo（https://doi.org/10.5281/zenodo.18487289）数据库中，分析代码可在GitHub上获取。研究得到了NIH、Simons基金会自闭症研究计划等机构的资助。