编者按：本文对2006年有望在美国获批上市、年销售峰值潜力超过10亿美元的药品进行了展望。这些被称为“重磅炸弹”的新药，无论是技术含量、市场价值，还是对患者健康的改善，都可能带来深远影响。在13种候选药物中，既有具有原创意义的新药，如哮喘治疗药物环索奈德、人乳头状瘤病毒疫苗Gardasil、抗肿瘤药索拉非尼，也有剂型改良药物，如胰岛素干粉吸入剂和帕利哌酮缓释片及长效注射剂，还有在改善旧药缺陷基础上开发的更安全有效的同类药物，如来那度胺。

同时，越来越多用于提高生活质量的预防性药物被提升到重要位置，如戒烟药伐尼克兰、戒烟和肥胖管理药物利莫那班、睡眠诱导及维持药物因迪普隆等。肥胖和吸烟等以前不被视为疾病，但现已证实与心血管疾病、肿瘤等密切相关，因此受到重视。国外新药开发的这种趋势是否也应引起国内业界的关注？

2006年，希望这些药物的上市能让人类生活更健康。

Gardasil：为预防HPV感染构筑防线

在默克公司的研发管线中，Gardasil最有希望成为下一台“印钞机”。Gardasil是一种预防人乳头状瘤病毒（HPV）感染的重组疫苗，HPV感染是宫颈癌和生殖器疣的根本原因。美国约有2000万男性和女性感染HPV，后者已被确定为宫颈癌、宫颈癌前病变、良性宫颈损害和生殖器疣的病因。宫颈癌是全球女性第二大肿瘤死因，每年新发病例约50万例，死亡约30万例。2005年美国约有1万例新发宫颈癌患者。虽然大多数HPV感染可自行清除，但某些高风险型HPV感染者若不及时诊治，可能发展为宫颈癌。美国每年还发生约100万例生殖器疣。

除Gardasil外，葛兰素史克开发的另一HPV重组疫苗Cervarix也已处于临床后期。不过，从预期获批时间看，Gardasil领先约1年。Gardasil可预防性传播疾病生殖器疣，临床研究证实其能降低宫颈侵袭性前癌和非侵袭性宫颈癌的发生率。Gardasil针对4种HPV类型：HPV-16和HPV-18与约70%的宫颈癌相关；HPV-6和HPV-11与近90%的生殖器疣相关。这4种类型也可引起良性宫颈变化，导致“异常”的巴氏涂片结果。2005年10月，默克公布了Gardasil的首项III期临床试验数据，显示该疫苗对HPV-16和HPV-18相关的高级宫颈前癌和非侵袭性肿瘤的预防效率为100%。该试验是Gardasil III期临床计划的一部分，涉及13个国家1.2万多名女性，整个计划涵盖33个国家2.5万多名受试者。默克已于2005年12月1日向FDA提交了Gardasil的生物制剂许可申请，并计划于2006年初向欧盟、澳大利亚和其他国家提交申请。Gardasil的技术由CSL有限公司开发，若在澳大利亚和新西兰获批，销售将由CSL负责。

索拉非尼：多途径抑制肿瘤增殖

索拉非尼（Sorafenib，商品名Nexavar）是首个同时靶向肿瘤细胞及其脉管系统的口服多激酶抑制剂。它通过抑制RAF-MEK-ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，同时影响血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）和血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）信号级联，从而阻断肿瘤血管生成。RAF激酶是RAS通路中的关键酶，RAS基因突变见于20%的人类肿瘤，包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和30%的非小细胞肺癌。此外，近2/3的黑色素瘤及较低比例的结直肠癌和其他实体瘤中存在B-RAF突变。VEGFR-2和PDGFR-β在血管生成中发挥关键作用。索拉非尼由拜耳和Onyx共同开发，首个适应证为进行性肾细胞癌，已于2005年12月20日获FDA批准。一项在进展性肾细胞癌患者中进行的最大规模随机、安慰剂对照III期试验的中期分析显示，索拉非尼治疗组总生存期较安慰剂组提高39%。2005年7月，拜耳和Onyx基于无进展生存期数据向FDA提交新药申请，并于2005年9月获得优先审评资格。索拉非尼也于2005年9月向欧洲药品管理局（EMA）提交申请，同时正在其他多种肿瘤中进行II期和III期临床试验。

Exubera：改变糖尿病治疗模式

Exubera是全球首个吸入型胰岛素产品，将显著影响糖尿病治疗模式。随着全球糖尿病发病率持续上升，胰岛素需求增加，Exubera凭借新型给药技术，有望减少甚至替代传统注射疗法，被誉为80年来胰岛素疗法最重要的突破之一。美国确诊糖尿病患者约1460万，另有620万未确诊。全球糖尿病患者近1.8亿，预计20年内将增至3亿。为提高患者依从性，非注射胰岛素剂型成为研发热点，Exubera的上市将为糖尿病治疗带来新气象。Exubera由辉瑞和赛诺菲-安万特共同开发，原始研究者为Nektar治疗公司，后者开发了胰岛素肺部给药技术，包括干粉吸入处方、制造工艺和吸入装置，Bespak公司完成了吸入装置的工业化生产工艺。Exubera于2005年9月获FDA咨询委员会推荐用于治疗1型和2型糖尿病成人患者，EMA人用医药产品委员会（CHMP）也于2005年10月推荐批准。Exubera在欧盟的适应证稍窄，主要用于口服药控制不佳或需胰岛素的2型糖尿病患者，以及需长效或中效皮下胰岛素治疗的1型糖尿病患者。Exubera预计于2006年第一季度在欧美正式获批，成为自20世纪20年代发现胰岛素以来首个非注射胰岛素产品。Exubera已在3000多例患者中进行了广泛研究，部分试验长达6年。2005年9月欧洲糖尿病研究学会年会上公布的研究显示，1型和2型糖尿病患者对Exubera耐受性良好，其改善血糖的效果与速效胰岛素相当。Exubera可模拟生理性胰岛素对进餐的响应，餐后吸入后迅速吸收，减少餐后血糖峰值。2005年10月《内科学年鉴》发表的研究显示，在口服药治疗不达标的2型糖尿病患者中，加用Exubera比单用口服药能更好地控制血糖，且达到治疗目标的比例更高；各治疗组均无因不良反应停药者，肺功能变化相似。Exubera将为糖尿病患者提供重要的胰岛素给药新模式，鼓励及时采用胰岛素治疗，帮助数百万患者实现血糖控制目标。研究表明，高达半数需胰岛素治疗的2型糖尿病患者长期依从性差，而吸入胰岛素可能使依从性提高两倍。

环索奈德：释放与分布更具靶向性

环索奈德（Ciclesonide，商品名Alvesco）是新一代吸入型糖皮质激素，具有新的释放和分布特性，可实现肺靶向抗炎效应。据美国疾病控制与预防中心（CDC）报告，美国现有哮喘患者超过2000万。糖皮质激素是哮喘的基础治疗药物，可减轻肺部和气道的炎症。环索奈德由阿尔塔纳（Altana）医药公司开发，在美国申请的适应证为4岁及以上儿童、青少年和成人持续性哮喘的维持治疗，已于2004年10月收到FDA的可批准函。截至2005年11月，环索奈德已在全球32个国家获批，包括德国、英国、荷兰、澳大利亚和巴西。2005年1月首次在欧盟国家英国上市，预计2006年上半年在欧盟其他国家获批。儿童和青少年适应证也有望在2006年获欧盟批准。一项对照临床试验显示，环索奈德每日1次320μg治疗中度哮喘，在改善肺功能方面与丙酸氟替卡松每日2次每次200μg疗效相当，且生活质量评分更高。丙酸氟替卡松是葛兰素史克Flovent的活性成分，为最畅销的哮喘药物。环索奈德每日1次160μg改善肺功能和哮喘控制的效果与布地奈德每日2次每次400μg相似。一项比较环索奈德160μg和布地奈德400μg治疗儿童的研究也显示相似疗效，但环索奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响显著降低，提示安全性更好，且环索奈德组儿童生长情况更优。布地奈德是阿斯利康Pulmicort的活性成分。环索奈德的市场竞争对手还包括先灵葆雅的糠酸莫米松（Asmanex），后者于2005年3月获批，但仅基于约400例患者的12周试验，而环索奈德已有24周和52周的研究数据。

帕尼单抗：治疗结直肠癌的独特优势

帕尼单抗（Panitumumab）是首个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的全人源化单克隆抗体，EGFR在肿瘤细胞信号传导中起关键作用。帕尼单抗即将成为EGFR抑制剂的新成员，其首个适应证为标准化疗失败的转移性结直肠癌。结直肠癌是美国第三大常见肿瘤，美国癌症学会估计2005年新发结肠癌10.5万例，直肠癌4.23万例。III期临床试验显示，安进公司的帕尼单抗能改善经多种化疗方案失败的转移性结直肠癌患者的无进展生存期和缓解率。该药于2005年7月获FDA“快速通道”资格。安进及其合作开发伙伴Abgenix正在准备提交生物制剂许可申请，预计2006年第一季度完成并提交FDA。帕尼单抗还在进行单用或联合其他抗肿瘤药物治疗多种肿瘤（包括结直肠癌、肺癌和肾癌）的临床试验，并联合化疗和贝伐珠单抗治疗早期结直肠癌。帕尼单抗为IgG2型单克隆抗体，以高亲和力结合EGFR。它采用Abgenix的XenoMouse技术生产，为全人源化抗体，不含鼠源蛋白，可降低免疫反应和输注反应风险。EGFR调控正常细胞生长，但也刺激肿瘤细胞生长。许多肿瘤细胞依赖EGFR介导的信号传导存活。EGFR位于细胞表面，被天然配体（如表皮生长因子和转化生长因子α）激活后，触发刺激肿瘤细胞生长的信号。帕尼单抗通过结合EGFR，阻止配体结合，从而干扰信号传导。安进声称，帕尼单抗因不良反应更少、给药方案更便利（每两周一次 vs 西妥昔单抗每周一次），具有优于西妥昔单抗的潜力。若III期试验证实帕尼单抗联合FOLFOX和贝伐珠单抗一线治疗结直肠癌有效，则可能成为临床标准疗法。研究还显示，帕尼单抗半衰期更长、受体亲和力更高、免疫耐受性更好，且无需负荷剂量。

帕利哌酮新剂型：提供更多选择

强生公司的利培酮（Risperdal）专利将于2008年到期，因此该公司正积极开发帕利哌酮（Paliperidone）的新剂型，以替代利培酮治疗精神分裂症。2005年11月，强生宣布向FDA提交了帕利哌酮缓释片的新药申请，该药为每日一次口服药物，用于精神分裂症治疗。申请基于一项涉及23个国家1600多例患者的大规模全球临床计划，后续将在其他国家提交。帕利哌酮缓释片采用专利Oros技术，可在24小时内以稳定速率释放药物。此外，强生还利用Elan公司的NanoCrystal技术开发长效注射用帕利哌酮棕榈酸酯，已进入III期临床试验。NanoCrystal技术将药物转化为纳米微粒，提高生物利用度，有望产生比片剂、胶囊、口服液和吸入粉剂更有效、更方便的新剂型。